嵌合抗原受體巨噬細胞免疫療法及其在實體瘤治療中的應用*

楊艷 甘妮翠 彭寧馨 張嵐萱 張繼虹 李錦媛**

（1）昆明理工大學醫學院，昆明 650500；2）云南省第一人民醫院普外一科，昆明 650032）

隨著腫瘤免疫療法研究的逐漸深入，以過繼性嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫療法、免疫檢查點抑制劑為代表的多種免疫治療策略相繼被開發并進入臨床應用［1］。然而當前的免疫療法主要針對適應性免疫，CAR-T在實體瘤中浸潤不足，療效并不理想［2-3］。與此同時，研究發現先天免疫細胞也確實具有發揮抗腫瘤活性的潛力［4］。巨噬細胞是實體腫瘤微環境中主要的免疫浸潤細胞，可吞噬腫瘤細胞，并將腫瘤抗原呈遞給T細胞進而啟動腫瘤特異性免疫應答［5-6］。因此，改造巨噬細胞成為嵌合抗原受體巨噬細胞（chimeric antigen receptor macrophage，CAR-M）代表了一種新型抗腫瘤固有免疫療法，可與放療或者針對適應性免疫的治療方法協同作用，發揮更強勁的抗腫瘤免疫作用。本文主要介紹CAR-M的發展歷程、結構設計和臨床試驗相關研究進展，以期為其未來的臨床應用提供參考。

1 嵌合抗原受體（CAR）修飾的免疫細胞用于腫瘤免疫治療

21世紀初，靶向T細胞活化的相關免疫療法就已啟動，CAR-T細胞是通過基因工程技術制備的抗原受體T細胞，可與腫瘤細胞表面的抗原特異性結合，具有效應性T細胞的T細胞受體（T cell receptor ，TCR）特異性和非主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）限制性抗腫瘤活性的特點。CAR的主要結構涉及識別抗原的單鏈抗體可變區片段（single chain antibody variable fragments，scFvs）、跨膜區、TCR β鏈CD3ζ（T細胞活化第一信號）和協同刺激信號結構域（T細胞活化第二信號）（圖1）［7-8］。……