培美曲塞二鈉與順鉑聯合應用于晚期肺癌中的效果及對腫瘤標志物的影響

王傳水 劉成亮

肺癌是源于肺腺體或支氣管黏膜的惡性腫瘤,由于肺癌早期無典型的癥狀表現,致使多數患者就診時已步入疾病的中晚期,錯失了最佳治療時機［1,2］。現階段,臨床針對晚期肺癌通常采用手術與放化療綜合方案治療,其中化療可以有效緩解患者的癥狀,改善生存質量。晚期非小細胞肺癌主要采用鉑類為基礎的化療,但不同方案取得的臨床效果參差不齊［3］。順鉑屬于金屬鉑類絡合物,可以通過與DNA 產生鏈內式鏈間交聯,抑制蛋白質與DNA 合成,發揮出非特異性抗腫瘤功效［4］。培美曲塞二鈉是一種抗葉酸制劑,其通過干擾細胞中葉酸依賴性代謝過程,阻斷細胞復制途徑,繼而抑制腫瘤生長,達到抗腫瘤的功效［5］。為了進一步完善晚期肺癌患者的治療方案,本研究選取商河縣人民醫院收治的98 例晚期肺癌患者作為研究對象,探討培美曲塞二鈉與順鉑聯合在此類患者中的應用效果及對腫瘤標志物的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年8 月～2022 年7 月商河縣人民醫院收治的98 例晚期肺癌患者作為研究對象,按照隨機數字表法分為對照組與研究組,每組49 例。對照組中男26 例,女23 例；年齡40～76 歲,平均年齡(58.60±7.02)歲；平均體質量指數(22.58±2.45)kg/m2；病理類型：腺癌22 例,鱗癌23 例,大細胞癌4 例；原發腫瘤-局部淋巴結-遠處轉移(TNM)分期：Ⅲ期29 例,Ⅳ期20 例。研究組中男27 例,女22 例；年齡42～78 歲,平均年齡(58.62±7.82)歲；病理類型：腺癌23 例,鱗癌22 例,大細胞癌4 例；TNM 分期：Ⅲ期28 例,Ⅳ期21 例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本次研究已告知患者及其家屬完全知情同意；研究方案取得了商河縣人民醫院倫理委員會的批準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《中國原發性肺癌診療規范(2015 年版)》［6］對于肺癌的診斷標準,且有化療指征；②經病理檢查證實為非小細胞肺癌,預計生存時間>3個月；③TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；④卡氏功能狀態(KPS)評分>60 分；⑤有可測量的病灶；⑥患者生命體征平穩,具有良好的溝通能力。

1.2.2 排除標準 ①肝腎功能不全；②血液系統疾病；③合并其他惡性腫瘤；④免疫系統疾病；⑤有大咯血風險；⑥呼吸功能代償不全、肺氣腫；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧患有精神疾病。

1.3 方法 兩組均接受化療治療,對照組應用吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司,國藥準字H20093404,規格：1.0 g)聯合順鉑(江蘇豪森藥業集團有限公司,國藥準字H20040813,規格：6 ml∶30 mg×5 支)治療,吉西他濱1000 mg/m2,d1,靜脈滴注；順鉑200 mg/m2,d1～d3,靜脈滴注；3 周為1 個化療周期,共治療2 個周期。研究組應用培美曲塞二鈉(揚子江藥業集團有限公司,國藥準字H20143380,規格：0.5 g)聯合順鉑治療,培美曲塞二鈉500 mg/m2,d1,靜脈滴注；順鉑200 mg/m2,d1～d3,靜脈滴注；3 周為1 個化療周期,共治療2 個周期。

兩組化療前1 周口服葉酸(北京斯利安藥業有限公司,國藥準字H10970079,規格：0.4 mg×93 片),0.4 mg/次,1 次/d,持續1 周；化療開始后口服地塞米松(天津信誼津津藥業有限公司,國藥準字H31020793,規格：0.75 mg×100 片),4 mg/次,2 次/d,持續3 d。

1.4 觀察指標及判定標準 比較兩組臨床療效、不良反應發生情況及治療前后腫瘤標志物(血清CA125、CEA、TK1)水平。

1.4.1 臨床療效判定標準 參照實體瘤療效標準(RECIST)1.1［7］中的標準對兩組患者的臨床療效予以評價,并將療效劃分為完全緩解(病灶全部消失)、部分緩解(病灶縮小≥30%)、穩定(病灶縮小<30%,增加<20%)、進展(有新病灶或病灶增加≥20%)4 個等級。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.4.2 腫瘤標志物 治療前及治療2 個周期后分別采集患者靜脈血3～5 ml,高速離心后分離血清,以電化學發光法對兩組患者的血清CA125、CEA、TK1 進行檢測。

1.4.3 不良反應 記錄并比較兩組患者的不良反應發生情況,包括血小板減少、肝功能異常、胃腸道反應、中性細胞減少、發熱。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率67.35%高于對照組的44.90%,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后腫瘤標志物比較 治療前,兩組血清CA125、CEA、TK1 水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2 個周期后,研究組血清CA125、CEA、TK1水平均低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物比較()

表2 兩組治療前后腫瘤標志物比較()

注：與對照組治療2 個周期后比較,aP<0.05

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組血小板減少、肝功能異常、胃腸道反應、中性細胞減少、發熱發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

肺癌屬于臨床常見的惡性腫瘤,現主要采用以鉑類為基礎的雙藥化療方案治療,但不同用藥方案取得的臨床效果有所差異［8,9］。順鉑是臨床常用的化療藥物,其作為細胞周期非特異性藥物,可以對抗多種實體腫瘤。順鉑通過與DNA 結合,引發交叉接連,繼而抑制DNA 復制過程與細胞有絲分裂,促進腫瘤細胞凋亡［10］。培美曲塞二鈉屬于多靶點葉酸拮抗藥,通過破壞細胞中葉酸依賴性的代謝程序,阻斷細胞復制途徑,發揮出廣譜抗腫瘤活性作用［11］。有體外研究發現,培美曲塞二鈉對于二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酸核糖苷甲酰基轉移酶等均具有抑制作用,參與嘌呤核苷與胸腺嘧啶核苷的生物再合成［12］。同時,培美曲塞二鈉血藥濃度隨著用藥劑量成比例增加,腎功能正常者藥物清除半衰期為35 h,與維生素B、順鉑等藥物聯合應用后對于藥代動力學無明顯干擾［13］。本文研究顯示,研究組治療總有效率67.35%高于對照組的44.90%,差異具有統計學意義(P<0.05)。順鉑作為周期非特異性抗腫瘤藥物,能夠與DNA 上胞嘧啶與鳥嘌呤連接,干擾DNA 的復制,破壞腫瘤細胞的結構與功能；培美曲塞二鈉可以從多個靶點對關鍵酶活性進行抑制,減少胸腺嘧啶核苷生物與嘌呤合成,干擾腫瘤細胞RNA 與DNA 合成。兩種藥物協同作用,進一步增強了晚期肺癌患者的治療效果。

血清腫瘤標志物是評估惡性腫瘤的可靠指標,主要由腫瘤細胞合成與釋放,可以反映腫瘤病灶的生長情況。一些研究發現,晚期肺癌患者治療效果與CA125、CEA 等腫瘤標志物水平呈正相關性［14,15］。CEA 是一種光譜性腫瘤標志物,主要在細胞漿中形成,通過細胞膜分泌進入體液；CA125 的結構與纖維溶媒前體類似,對于纖維蛋白降解具有抑制作用,可以影響腫瘤細胞的轉移與增生；TK1 在正常人體內含量極微,而在細胞過度增殖時,其活性與含量會出現高水平表達。本文研究中,治療2 個周期后,研究組血清CA125、CEA、TK1 水平分別為(44.52±8.50)U/ml、(34.52±8.89)ng/ml、(2.15±0.89)pmol/ml,均低于對照組 的(73.50±7.89)U/ml、(49.70±9.02)ng/ml、(3.17±0.90)pmol/ml,差異具有統計學意義(P<0.05)。可見,培美曲塞二鈉與順鉑聯合應用能夠有效促進腫瘤細胞壞死,降低血清腫瘤標志物水平,抑制疾病進展。在不良反應比較中,兩組血小板減少、肝功能異常、胃腸道反應、中性細胞減少、發熱發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。此結果證實培美曲塞二鈉與順鉑聯合治療并未增加不良用藥風險,安全性較為理想。

綜上所述,培美曲塞二鈉與順鉑聯合治療晚期肺癌效果確切,可以有效改善腫瘤標志物,具有臨床推廣價值。由于本次研究未進行隨訪,所以關于培美曲塞二鈉與順鉑方案對晚期肺癌患者遠期生存率的影響需要延長觀察時間進行論證。