PCOS 患者血清IGF-1 水平與胰島素抵抗及脂代謝的相關性研究

秦育濱 劉占平 李妙娜 盧軍

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期女性生殖功能障礙的主要原因,也是婦女最為常見的內分泌及代謝紊亂性疾病之一［1］。流行病學調查顯示30%～60%的PCOS 患者伴隨明顯肥胖現象［2］,70%患者存在血脂代謝異常表現,肥胖及血脂代謝異常互相促進惡性循環。肥胖和非肥胖的PCOS患者有不同程度的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和代償性的高胰島素血癥(Hyper-insulinemia,HI),PCOS患者罹患2 型糖尿病風險較正常人群升高5～10 倍,31%～35%的患者存在糖代謝異常［3］。IGF-1 結構與胰島素相似,具有促進生長及控制血糖等多種生物學作用。研究證實IGF-1 可直接增加脂肪分解代謝及胰島素敏感性［4］,參與2 型糖尿病與IR 的發生。基于此,本研究探討PCOS 患者血清IGF-1 水平與IR 及脂代謝的相關性,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年7 月～2021 年12 月本院婦科確診的150 例PCOS 患者作為研究對象,年齡21～35 歲,平均年齡(27.96±4.18)歲,依據BMI 分為超重組(BMI≥25 kg/m2,82 例)和常重組(BMI<25 kg/m2,68 例)。超重組平均年齡(28.10±4.14)歲,常重組平均年齡(27.79±4.24)歲,兩組患者年齡等一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準,批號普中醫倫審202004 號,所有研究對象均簽署知情同意書。診斷標準采用2003 年ESHRE/ASRM 鹿特丹PCOS 診斷標準［5］,主要包括稀發排卵和(或)無排卵、臨床和(或)生化表現為高雄激素血癥(HA)、卵巢多囊樣改變。

1.2 方法 采用西門子IMMULITE 2000 XPi 全自動化學發光免疫分析儀測定IGF-1 水平,采用雅培i2000SR 全自動化學發光免疫分析儀測定TG、CHOL、HDL-C、LDL-C 水平,采用羅氏Cobas e601 電化學發光免疫分析儀測定FPG 和FINS 水平,HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。所有患者均于月經周期或黃體酮撤退出血第2～3 天上午空腹抽取靜脈血5 ml,以10 cm離心半徑3000 r/min 離心10 min,分離血清后移入微量離心管中,于-20℃冰箱冷凍,后移至-80℃冰箱保存待測。

1.3 觀察指標 比較兩組IGF-1、FPG、FINS、HOMA-IR、BMI、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C 水平,分析IGF-1 與FPG、FINS、HOMA-IR、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C 的相關性。

1.4 統計學方法 采用SPSS24.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；相關性分析采用Pearson 相關分析。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組IGF-1、FPG、FINS、HOMA-IR 比較 超重組患者IGF-1、FINS、HOMA-IR 均高于常重組,差異有統計學意義(P<0.05)；超重組患者FPG 略低于常重組,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組IGF-1、FPG、FINS、HOMA-IR 比較()

表1 兩組IGF-1、FPG、FINS、HOMA-IR 比較()

注：與常重組比較,aP<0.05

2.2 兩 組BMI、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C 比 較超重組患者BMI、TG、CHOL、LDL-C 均高于常重組,差異有統計學意義(P<0.05)；超重組患者HDL-C 低于常重組,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組BMI、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C 比較()

表2 兩組BMI、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C 比較()

注：與常重組比較,aP<0.05

2.3 PCOS 患者血清IGF-1 與IR 及脂代謝相關性分析 Pearson 相關分析發現,PCOS 患者血清IGF-1 與FINS、HOMA-IR 及TG、CHOL、LDL-C 呈正相關(P<0.05)；而與FPG 及HDL-C 無相關性(P>0.05)。見表3。

表3 PCOS 患者血清IGF-1 與IR 及脂代謝相關性

3 討論

隨著諸多相關學科的相互交匯,對PCOS 的研究已從單純的婦科生殖功能障礙性疾病成為涉及多系統復雜的內分泌代謝性疾病［6］。臨床主要表現為月經異常、不孕不育等生殖障礙,多毛、痤瘡、脫發、黑棘皮癥等高雄激素血癥(HA),肥胖、血脂代謝紊亂和糖代謝紊亂及代謝綜合征等代謝性疾病。PCOS 呈現家族聚集性,被認為是一種復雜的受多基因影響的疾病［7］,隨著分子遺傳學和分子診斷學不斷進步,鑒定了許多PCOS 的易感基因,包括胰島素作用的相關基因,如胰島素及其受體和底物基因(INS、INSR、IRS)、胰島素樣生長因子基因(IGF)、脂聯素基因等,高雄激素相關基因以及慢性炎癥因子相關基因等。

PCOS 卵巢最明顯的特征是竇前卵泡生成過多和竇卵泡發育停滯。盡管調控早期卵泡發育的相關因子和機制尚未完全清晰,較為深入的研究提示胰島素樣生長因子(IGFs)起到了非常重要的作用［8］。動物實驗表明雄激素通過提高IGF-1 及其受體表達可促進卵泡的起始募集,而IGF-1 及其受體也具有刺激竇前卵泡發育的作用［9］。另有研究指出IGF-1 只在卵泡膜細胞中表達,卵泡液中的IGF-1 主要來源于外周體循環而并非卵巢局部［10］。經胰島素激活后不僅IGF-1 受體數量增多,更強化了IGF-1 和胰島素的效應,進而促進卵泡膜細胞雄激素合成。

目前,PCOS 的發病機理尚未完全明晰,其中IR系公認的重要機制之一,有研究顯示大約60%左右的PCOS 患者存在不同程度的IR,若同時伴隨肥胖的PCOS 患者IR 發生率更是高達95%［11］。IR 在PCOS患者主要有兩大表現,一是表現為性激素分泌的異常,引起HA 和卵泡發育障礙［12］。雄激素對維持女性生殖功能有重要作用,不僅促進第二性征局部體毛的生長,還參與性欲的調節。雄激素在女性中的來源主要是卵巢和腎上腺以及周圍組織的轉化。HA 的發生機制較為復雜,除外遺傳因素、腎上腺皮質功能早現,促性腺激素和性激素的分泌失調都會導致雄激素分泌紊亂。PCOS 患者同時表現為HA 和HI,研究證實了高胰島素不僅能直接參與卵巢中雄激素的合成,而且影響性激素結合球蛋白的合成［13］。

IR 在PCOS 患者另一大表現為代謝的改變,主要有糖代謝異常、脂代謝異常、肥胖、非酒精性脂肪肝、代謝綜合征和心血管疾病風險等。盡管PCOS 的診斷標準中并沒有明確包括IR,但IR 及代償性HI 是PCOS患者代謝異常的基本特征。流行病學調查顯示,非肥胖患者HI 發生率達3 成以上,肥胖的PCOS 患者HI的發生率約為3/4［14］。

肥胖是PCOS 的特征表現,盡管其并非診斷PCOS的要素,據報道有高達70%的PCOS 患者伴有肥胖。研究表明PCOS 外周循環中的雄激素、胰島素和皮質醇均與腹型肥胖密切相關［15］。肥胖不僅加重PCOS 患者的IR 情況,脂肪尤其是內臟中的脂肪產生的代謝產物等能影響胰島素的生成及生物效能,與脂肪相關的眾多細胞因子等也會加重肥胖患者的IR。胰島的β 細胞于是代償性分泌更多的胰島素以對抗IR,所以BMI 越大的患者HI 愈加明顯［16］。

肥胖的PCOS 患者較BMI 相似的非患者表現出更嚴重的IR,肥胖不單影響PCOS 患者的生殖功能,更會增加發生妊娠糖尿病、妊娠高血壓等的風險,從而影響妊娠結局。由于持續無排卵和持續的雌激素作用,肥胖的PCOS 患者罹患子宮內膜腫瘤的風險高。值得重視的是肥胖不僅僅加重了PCOS 患者的內分泌異常和代謝紊亂,更增大了患心腦血管疾病的風險。有調查顯示肥胖患者比同BMI 的非患者不僅血脂指標異常,還影響其動脈血管的彈性［17］。

生育是PCOS 治療的一個重要訴求和階段性目標,預防PCOS 的遠期并發癥,對高危因素人群的規范化管理隨著醫療模式的進步也逐漸被提上日程。肥胖既是PCOS 的重要臨床表現,也是致病的高危因素。文獻指出肥胖與青春期PCOS 呈正相關,過度增加的BMI會引起潛在的IR 和代償性HI,因此是獨立的危險因素［18］。本研究發現BMI 過高的PCOS 患者的IGF-1、HOMA-IR 和TG、CHOL、LDL-C 均高于正常BMI 的患者,且PCOS 患者血清IGF-1 與FINS、HOMA-IR 及TG、CHOL、LDL-C 呈正相關。

綜上所述,PCOS是一種需要長期管理的復雜疾病,除了糾正其紊亂的生殖能力,預防子宮內膜病變,更應著重關注PCOS 引起的紊亂糖脂代謝、肥胖和心血管疾病。