金鼎湯聯合地西泮對乳腺癌術后心膽氣虛型失眠癥的影響*

陳煥蕾，劉仁昌，劉錦霞

山東省濰坊市中醫院 山東濰坊 261041

現代醫學研究認為，慢性失眠通常具有失眠易感、促發及維持因素，持續焦躁不安的情緒會使患者處于慢性應激狀態，導致失眠難以治愈[1-2]。西醫治療失眠通常使用苯二氮卓類或5-HT受體抑制劑（SSRIs）[3-5]。其中，地西泮因對焦慮性失眠的療效較好，臨床應用較多。但長期大量應用該類藥物易致耐藥性，甚至藥物濫用，對患者及家庭乃至社會帶來不穩定因素[6-7]。

失眠癥屬于祖國醫學“不寐”的范疇，中醫學認為，正常生理條件下，白晝衛氣運行于陽經，陽氣充足則寤，夜間衛氣運行于陰經，陰氣旺盛則寐。若機體陰陽失衡，陽不入陰則產生“不寐”，病位主要在心腦，但與脾腎肝膽胃等臟腑失和、氣血陰陽紊亂密切相關[8-10]。臨床觀察顯示，乳腺癌術后患者，遭受了精神心理和化療放療導致的雙重損害，失眠者眾多。其病機屬于正氣不足、心虛膽怯、胃氣失和，辨證屬于心膽氣虛證者尤為常見。

清代名醫黃元御認為：“胃土不降，相火失根，虛浮驚怯，神宇不寧，緣君相同氣，臣敗而君危，故魂搖而神蕩也。陽神秘藏，則甘寢而善記，陽泄而不藏，故善忘而不寐也”。其金鼎湯組方中諸藥配伍，治療失眠證有桴鼓相應之效。鑒于此，本研究通過采用金鼎湯聯合地西泮治療乳腺癌術后中醫辨證為心膽氣虛型，且心理量表測試結果為焦慮的失眠患者，觀察其臨床療效和對血清因子的影響。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫診斷標準[11-14]依據《中國成人失眠診斷與治療指南》和《中國精神障礙分類與診斷標準》相關要求：①主要癥狀：入睡困難（入睡時間≥30min）、易醒（夜間覺醒次數≥2次）、早醒、睡眠質量差，睡眠時間減少（通常少于6h），伴日間功能障礙如疲勞、注意力不集中、認知障礙及情緒低落或易激惹等；②14分＜HAMA＜29分；③PSQI評分≥7分；④病程≥6個月。

1.2 中醫證候診斷標準[15]根據《中醫病證診斷療效標準》心膽氣虛失眠標準：不寐，多夢易驚醒，膽怯心悸、遇事善驚、氣短倦怠，神疲乏力，舌質淡或淡暗，苔薄白或膩，脈弦細或兼沉弱

2 一般資料

選取2019年10月—2021年8月于山東省濰坊市中醫院就診的乳腺癌術后失眠中醫證候為心膽氣虛型患者，采用隨機數字表法分為對照組和實驗組，每組45例。對照組年齡（43.66±8.02）歲；病程（9.60±2.05）月。實驗組年齡（42.22±5.81）歲；病程（9.91±2.43）月。2組患者在年齡、病程等一般資料方面差異無統計學意義，具有可比性。

3 入組標準

3.1 納入標準 ①本研究經本院倫理委員會批準；②患者知悉該研究并自愿簽署知情同意書加入該研究；③同時符合上述中西醫診斷標準；④年齡18～65歲；⑤乳腺癌術后；⑥入院前1月內未服用過已知對心腦血管、神經系統以及肝腎功有影響的藥物。

3.2 排除標準 ①在試驗的任何階段，患者自愿退出試驗的；②治療過程中出現嚴重不良事件，患者難以忍受的，或造成嚴重后果的；③試驗過程中患者的依從性差，用藥量超出規定用藥量的80%～120%；④其他一些情況導致試驗無法進行者。

4 治療方法

4.1 對照組 地西泮（國藥準字H33020250，2.5mg/片），每晚睡前服用2片，療程共8周，治療期間不再服用其他與調節情緒和睡眠有關的藥物。

4.2 實驗組 金鼎湯加減聯合地西泮（用法用量同對照組），療程共8周，治療期間中不再服用其他與調節情緒和睡眠有關的藥物。金鼎湯加減組方為：茯苓15g，夏枯草30g，姜半夏15g，桂枝10g，白芍藥10g，生牡蠣12g，生龍骨12g，珍珠母30g，首烏藤45g（根據失眠嚴重程度劑量可在30～60g），甘草7g。心肝火旺，舌尖紅、脈兼數者，加梔子6g，丹皮10g；脾胃失運，痰濕不化舌苔膩、脈兼濡者，加陳皮6g，白扁豆9g；氣虛明顯者，舌淡脈弱者，加人參6g，仙鶴草15g.

5 療效觀察

5.1 臨床療效判定標準[16]痊愈：睡眠時間恢復正常或夜間睡眠時間在6h以上，睡眠深，次晨精力充沛；顯效：睡眠明顯改善，睡眠時間增加3h以上；有效：睡眠時間有所增長但＜3h，癥狀改善；無效：癥狀無任何變化或惡化。

5.2 療效觀察指標 ①HAMA評分：主要用于評定患者的焦慮狀況，共計14項，每項按照嚴重程度分為0～4分，共計56分，分值越高表明患者焦慮情況越嚴重，評分＜7分為無焦慮狀態。②PSQI評分：主要用于評定患者近1個月的睡眠質量狀況，共計24個項目，其中包括19個自評項目和5個他評項目，總分為21分，分值越高表明患者睡眠質量越差。③復發或加重比例：治療結束4周后隨訪復發或加重比例。

5.3 療效檢測指標 采用ACEA NovoCyte系列流式細胞儀，對2組患者治療前后血清TNF-α和IL-6水平進行檢測并比較。

6 統計學分析

結 果

1 臨床療效

分別對比治療前后，實驗組與對照組的有效率，結果顯示，實驗組有效率高于對照組（P＜0.01），見表1。

表1 2組患者臨床療效評價比較

2 HAMA評分

分別對比治療前與治療后4周和8周，實驗組與對照組組內和組間的HAMA評分，結果顯示，治療后HAMA評分均優于治療前（P＜0.01），且實驗組均優于對照組（P＜0.01），見表2。

表2 2組患者HAMA評分比較（）

表2 2組患者HAMA評分比較（）

注：t、P值是組內比較；t0、P0值是組間比較。

組別例數統計治療前治療4周后治療8周后對照組4521.76±3.7518.33±3.1310.42±2.74 t 13.73221.349 P 0.0000.000實驗組4522.69±3.3214.09±2.917.20±2.03 t 23.78837.983 P 0.0000.000 t0-1.2496.6626.355 P00.2150.0000.000

3 PSQI評分

分別對比治療前、治療后4周和8周，2組組內和組間的PSQI評分，結果顯示，治療后PSQI評分均優于治療前（P＜0.05），且實驗組均優于對照組（P＜0.01），見表3。

表3 2組患者治療前后PSQI評分比較（）

表3 2組患者治療前后PSQI評分比較（）

注：t、P值是組內比較；t0、P0值是組間比較。

組別例數統計治療前治療4周后治療8周后對照組4518.31±1.4117.95±1.568.69±0.87 t 2.62667.215 P 0.0120.000實驗組4518.69±1.3316.82±1.326.58±0.69 t 8.99969.317 P 0.0000.000 t0-1.3083.71312.710 P00.1940.0000.000

4 2組患者經治療前后IL-6和TNF-α水平比較

分別對比治療前后，實驗組與對照組的IL-6和TNF-α水平，結果顯示，治療前，2組患者IL-6和TNF-α水平之間均無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，2組患者的IL-6和TNF-α水平均明顯低于治療前水平（P＜0.01）；且實驗組患者IL-6和TNF-α水平明顯低于對照組（P＜0.01），見表4。

表4 2組患者治療前后IL-6和TNF-α水平比較（，pg/mL）

表4 2組患者治療前后IL-6和TNF-α水平比較（，pg/mL）

注：t、P值是組內比較；t0、P0值是治療前組間比較；t1、P1值是治療后組間比較。

組別統計IL-6TNF-α對照組治療前13.92±3.5619.18±1.69治療后10.29±3.1415.13±3.25 t 11.0749.722 P 0.0000.000實驗組治療前14.08±3.4718.86±1.85治療后8.80±3.129.19±2.65 t 18.45429.845 P 0.0000.000 t0-0.2160.849 P00.8300.398 t12.2549.498 P10.0270.000

5 復發/加重比例

分別對比治療前后2組復發/加重比例，結果顯示，實驗組復發/加重情況低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 2組患者復發/加重比例比較

討 論

睡眠是人類生存所必須的，良好的睡眠既指充足的睡眠時間又包含良好的睡眠質量，它是保證人體機能健康運轉的前提。大量研究證實，長期睡眠不足會明顯影響人體神經內分泌免疫功能，導致各種功能紊亂性疾患以及惡性腫瘤的發生。據一項發表在《Breast Cancer Research and Treatment》上的研究證實[17]，缺乏睡眠與乳腺癌更具侵襲性存在聯系，首次證實了睡眠不足與乳腺惡性腫瘤的更具侵襲性和復發有關。因此，探索行之有效的治療以及干預方法，幫助乳腺癌術后失眠患者得到充足睡眠，對于其延長生存期以及臨床治愈具有非常重要的意義。

現代醫學治療失眠，多采取鎮靜安眠藥物、抗抑郁抗焦慮藥等。因作用靶點準確單一，短期見效快、效果確切，但不良反應大，易產生耐藥性，停藥易復發。祖國醫學多采取中藥湯劑口服、足浴，針灸按摩等，作用靶點可多層次、多角度，雖然起效緩慢但作用持久、副作用少，不易復發，可全面調整人體神經內分泌免疫系統。因此在充分了解中西醫各自優勢的基礎上，嘗試中西醫結合治療失眠，可能會是一個很有希望的方向。

筆者根據對乳腺癌術后失眠的部分患者中醫癥狀的統計分析及中醫證候診斷結果，判斷大部分患者屬于中醫“不寐”病的心膽氣虛型。清代名醫黃元御所創“金鼎湯”本為治療驚悸而設，因其病機與乳腺癌患者的心身、臟腑狀態幾乎完美契合，而且當代醫者用金鼎湯治療頑固性失眠案例報道頗多，因此取金鼎湯為中醫治療手段；根據患者心理量表檢測結果，采取經過長期臨床使用驗證安全性行且具有鎮靜緩解焦慮作用的地西泮片，組成了中西醫結合治療失眠的方案“金鼎湯加減聯合地西泮”。

金鼎湯組方中的甘草、茯苓培土泄濕；半夏降胃土之逆；桂枝達肝郁；芍藥斂膽火；龍骨、牡蠣藏精聚神，以哲陽根；夏枯草味苦氣寒，上清下補，能祛肝風，泄肝火，開肝郁；珍珠母，咸，寒，能平肝潛陽，安心神，定魂魄；首烏藤，其性平和，能養心氣，益心血，安心神，瀉心火，育肝陰，諸藥配伍，恰好有效針對乳腺癌術后失眠患者經歷手術放化療后的生命狀態：元精耗散、肝氣郁、胃失和降、憂懼不安、心肝郁火。研究結果顯示，金鼎湯聯合地西泮療效顯著優于單純使用地西泮治療，且復發/加重率低。經治療后，實驗組能夠明顯改善患者的HAMA和PSQI評分（P＜0.01）；據文獻報道，抑郁癥患者血清細胞因子尤其IL-6和TNF-α水平顯著增加，提示其與非器質性抑郁癥相關性極大[18-20]，治療8周后，實驗組的IL-6（P＜0.05）和TNF-α水平（P＜0.01）得到明顯改善。