非抗生素療法治療女性反復發作性尿路感染研究進展*

唐益文，王雄，周艷艷，謝佳琪，高瞻

1 北京中醫藥大學研究生院 北京 100029

2 中國中醫科學院研究生院 北京 100027

3 中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091

反復發作性尿路感染（recurrent urinary tract infections，rUTI）是一種女性常見疾病，主要包括尿頻、尿急、尿痛、尿后滴瀝不盡、排尿困難等癥狀，約60%的女性一生中將經歷尿路感染，其中約有20%～40%的患者會經歷再一次發作，這之中約25%～50%將經歷多次復發。只要12個月內至少發生三次尿路感染，或在6個月內至少發生兩次尿路感染即為rUTI[1]。該疾病往往由于病原菌引起感染，規范療法為控制感染后應用抗生素，小劑量、長療程的治療。但隨著抗生素藥物的廣泛長期使用，病原菌耐藥幾率增高，甚至產生耐藥生物體，尿路感染復發次數增加，陰道和胃腸道的正常微生物群發生變化[2]。如何提高臨床療效的同時減少抗生素耐藥性和不良反應成為臨床亟待解決的問題，近年來，行為療法、益生菌、蔓越莓、D-甘露糖、中醫藥等非抗生素研究日益增多，臨床防治效果明確，不僅可減輕rUTI癥狀，亦可延緩rUTI復發時間，本文就近年來非抗生素療法治療女性rUTI的研究進展作出概述。

rUTI發病機制

尿路病原菌由尿路上皮細胞表面受體的黏附素介導，使病原菌菌毛與之結合，能夠承受尿液動力負向流動，通過這種方式，尿路病原菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯氏菌和金黃色葡萄球菌，可直接與膀胱上皮結合，生長繁殖，引發感染。當細菌主要是奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和腸球菌時，附著在導管、腎結石上或物理障礙留在尿路，就會引發復雜的尿路感染。病原菌如果侵入膀胱細胞中，病原菌就會內化、繁殖并產生感染。研究表明[3]，尿路病原菌大腸桿菌可以侵入并生長在膀胱細胞內，形成細胞內細菌群落。臨床將廣譜抗生素作為首選藥物，然而抗生素通過減少乳桿菌的定植來破壞保護性的陰道微生物環境，從而抑制陰道病原菌的上升和定植，但卻破壞了宿主的免疫環境，并通過增加硝酸鹽的可獲得性促進大腸桿菌的增殖，造成尿路感染反復發作[4]。

非抗生素在rUTI中的應用

1 行為改變

1.1 增加飲水攝入 Ye Tian等[5]用大腸桿菌感染導尿管膀胱模型，并以不同流速和不同濃度人工尿液流過導尿管膀胱模型，分別評估導管堵塞時間、結痂形成和細菌生長速度，發現當人工尿液流速固定在1ml/min時，人工尿液濃度越高，導管相鄰堵塞時間間隙明顯縮短，細菌生長越快，穩定期細菌負荷量越高，導管上沉積的結痂就越重，換言之，稀釋尿液可避免上述情況。Thomas M等[6]認為在日常液體攝入量基礎上加飲1.5L水是預防絕經前婦女尿路感染復發的一種有效的抗菌素策略。Vyas等[7]對177名護士進行調查，結果顯示受訪者經常通過限制飲水量來調整自己排尿次數，包括憋尿等行為使排尿間隙時間延長，增加了尿路感染風險。AM Scot等[8]在對增加液體攝入量后患者UTI 復發率、抗菌藥物使用次數和 UTI 癥狀進行系統評估，納入8項研究，結果顯示增加飲水量雖然沒有減少抗菌藥物的使用，但卻降低了患者rUTI總體發生率。

結果表明，在身體其他狀況允許的前提下，適當增加飲水攝入量是一種比較簡單易行的有效方法。

1.2 性行為的影響 Moore等[9]發現女性在過去一周內發生性行為次數與患尿路感染相對風險指數成比例關系，與無性交對比，性交后患尿路感染風險更大。Saddam等[10]對既往患者研究發現，病例組和對照組的生殖器衛生習慣有顯著差異，病例組性交前很少清洗生殖器、性交后很少15min內清洗生殖器、經常從后向前清洗生殖器、性交后很少15min內排空膀胱，還包括混用肥皂清潔生殖器。這些行為促進尿路病原菌進入尿道，進而進入膀胱，引發尿路感染，因此性行為前后的清潔行為對感染有一定的影響，提示在性生活前后一定的衛生和清洗方法，可以減少感染的發生。

此外，研究表明[11]，尿路感染的發生率和排尿后會陰衛生的方法有關，從后到前擦拭比從前到后擦拭患尿路感染的風險更大。

2 益生菌

益生菌具有與細胞黏附、避免尿道病原菌黏附和聚集、影響菌群組成和激活免疫系統等多種功能，同時促進細胞因子產生、IgA分泌、吞噬作用和抑制物質的產生，其中抑制物質包括乳酸桿菌。研究表明，乳酸菌的代謝副產物通過下調某些毒力因子的表達來干擾大腸桿菌的粘附，從而維持尿路環境穩定性[12]。對于健康女性而言，陰道是一個平衡的生態系統，隨著保護性乳桿菌菌落的減少，陰道微生物系統變化，使得尿路感染風險增加[13]。

Koradia等[14]研究表明，服用益生菌聯合蔓越莓26周后，女性尿路感染復發人數明顯低于服用安慰劑組，與安慰劑組相比，試驗組在多個次要指標顯著改善，包括無尿路感染的受試者數量更多、首次出現尿路感染時間延緩更長、尿路感染持續時間更短、使用抗生素的受試者更少、抗生素治療中位持續時間更短。Qin等[15]對6項隨機對照研究進行系統分析，發現益生菌組尿路感染復發風險降低，支持乳酸菌制劑對尿路感染具有有益預防作用。不過，Wolff等[16]對絕經前正常女性進行隨機對照試驗，發現服用益生菌組女性尿液中從未檢測到益生菌，在微生物系統多樣性方面，和安慰劑組沒有差異，結果表明對于健康年輕女性，口服益生菌并不影響U/L比值。此外，將乳酸菌粘附在導尿管表面，形成一層表面生物膜以此預防導尿管引起的尿路感染也是一種潛在的策略[17]。

益生菌通過改善機體免疫狀況，調節尿路病原菌菌落，從而達到延緩尿路感染復發時間減輕尿路感染癥狀，能降低反復發作尿路感染風險，值得進一步探索。

3 植物制劑

3.1 蔓越莓 蔓越莓可有效防止病原菌在尿路中黏附，并通抑制細菌入侵的免疫反應炎性級聯來減少尿路感染相關癥狀，降低女性尿路感染發生率和嚴重程度[18-19]。

Gbinigie等[20]將受試者分為三組，第1組使用一線抗生素作為對照組；第2組使用一線抗生素，同時服用蔓越莓膠囊7天；第3組先服用蔓越莓膠囊7天，再開始使用一線抗生素。與第1組相比，第2、3組使用抗生素療程減少，參與者癥狀持續時間更長，但第2組平均癥狀負擔減少，第3組恢復時間縮短。Babar等[21]發現與低劑量蔓越莓原花青素組相比，高劑量組尿路感染數量顯著減少，兩組之間有癥狀尿路感染數量減少了24%，無明顯副作用。Jensen等[22]指出飲用蔓越莓汁的小鼠膀胱細菌數量明顯減少，并且對蔓越莓汁有效成分如奎尼酸、蘋果酸、莽草酸和檸檬酸進行組合分析，發現亦可降低膀胱細菌數量達到類似效果。此外，服用蔓越莓相關制品能延長盆腔術后和尿道造口術后尿路感染復發時間，降低復發尿路感染風險[23-25]。

蔓越莓膠囊是可明顯延緩尿路感染復發時間，同時減少抗生素療程的使用，在高劑量的使用下，效果愈好，一般建議與蜂膠合用，可促進吸收，增強功效。

3.2 D-甘露糖 D-甘露糖是一種容易在尿液中吸收和排泄的單糖，可以防止細菌黏附，特別是大腸桿菌與尿路上皮細胞的黏附。

Casado等[26]研究D-甘露糖聯合蔓越莓等組成的食品補充劑治療尿路感染復發的療效和安全性，并與蔓越莓作對照組進行比較，6個月后，試驗組尿路感染發生率為23.8%，對照組為45.1%。試驗組尿路感染復發時間為94.7d，對照為78.81d。Lenger等[27]通過對各數據庫檢索D-甘露糖治療rUTI文獻進行療效和安全性meta分析，納入8項研究，結果顯示使用D-甘露糖與安慰劑相比，尿路感染復發次數均顯著降低，且很少發生副作用。

甘露糖單獨或與多種膳食補充劑或乳酸菌聯合應用對女性非抗菌藥物預防或rUTI有潛在作用，但還缺乏大規模臨床對照研究，以明確支持D-甘露糖在女性rUTI治療中的作用[28]。

3.3 熊果苷 熊果苷為北美洲常見植物提取劑，目前臨床應用治療rUTI。Gágyo等[29]將398例急性非復雜性尿路感染女性隨機分為兩組，試驗組連續5d服用熊果苷105mg，對照組服用一次磷霉素3g。結果顯示：熊果苷組的抗生素療程數比磷霉素組低63.6%；與對照組相比，熊果苷組的總癥狀負擔比率為136.5%；此外，熊果苷組有8名女性發展為腎盂腎炎，而磷霉素組有2名女性發生腎盂腎炎；兩組之間的不良事件相似。Moore等[30]發現熊果苷聯合布洛芬使用效果更好。

鑒于臨床癥狀負擔較多，單用效果不佳，認為熊果苷暫不建議臨床大規模使用[31]。

3.4 其他植物提取制劑 BNO2103以及BNO1045，是一種德國生產的1：1：1迷迭香葉、百里香和迷迭香根的混合物，目前臨床用于治療尿路感染。Nausch等[32]證明BNO2103可減輕大鼠實驗性膀胱炎炎癥和痛覺過敏，而BNO2103的單獨成分也可減輕痛覺過敏，此外BNO2103還能減輕角叉菜膠誘導的前列腺炎大鼠的痛敏反應。Wagenlehner等[33]進行隨機對照試驗，試驗組服用BNO1045，對照組服用磷霉素氨丁三醇。結果顯示，試驗組有效率83.5%；對照組有效率89.8%，兩者癥狀嚴重程度和生活質量提高程度以及白細胞尿與菌尿發生率相當。

Vahlensieck等[34]對既往隨機對照雙盲試驗數據分析，認為苦參、爪哇茶和黃花提取物的草藥組合在緩解癥狀和預防抗生素使用方面優于安慰劑。因此，草藥聯合對癥治療代表了抗生素治療的一種潛在的治療選擇。

目前各種植物制劑在臨床治療有效率對比上并無優勢，但不可否認的是，該類植物制劑能顯著減輕患者癥狀痛苦，仍有探索空間。

中醫治療

1 中藥

rUTI病情遷延日久、病情復雜且各不相同，而中醫強調辨病與辨證結合治療、因人而異，對于治療尿路感染具有明顯的優勢。目前，rUTI可分為膀胱濕熱、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎兩虛四個證型[35]，中醫辨證治療均取得良好效果。Liu等[36]用八正散治療膀胱濕熱證rUTI，結果顯示，中藥方劑八正散治療女性膀胱濕熱證rUTI具有良好效果。楊小琴等[37]用芪芍清淋方治療氣陰兩虛證rUTI患者，發現中藥組尿白細胞數明顯下降，且中藥組復發率為8.3%，對照組為25.0%，顯示芪芍清淋方能有效改善氣陰兩虛型UTI患者指標，降低氣陰兩虛型女性rUTI的復發率。嚴安琪等[38]知柏地黃湯合八正散加減治療肝腎陰虛證rUTI，結果顯示，在中醫證候療效方面，治療組明顯優于對照組（P＜0.01）。侯澤冬等[39]運用補中益氣湯加味治療rUTI脾腎兩虛型患者，發現治療組和對照組的總有效率分別為88.2%和75.8%，差異具備統計學意義。此外，經過當代醫家的不斷裁古化新及臨床運用總結，涌現出一大批具有卓越療效的治法和方劑，黃雁等[40]運用益氣養陰通淋方，以葉下珠、鳳尾草為君，通因通用、兼顧脾胃，臨床療效較抗生素組大幅提高，中醫癥候積分、復發率均顯著下降；龔學忠等[41]認為復發性尿路感染多因脾腎氣陰兩虛所致，但治療時因兼顧“肝郁”“心火”、有無濕熱夾瘀之痼，因此總結出泰淋方，益氣滋陰清熱，臨床長期運用，療效頗好。

在不斷推陳出新的藥物中，諸多中成藥如三金片、寧泌泰膠囊等也顯示出治療rUTI良好的療效，在輔助抗生素治療時，能減少抗生素使用療程，延緩rUTI復發時間。段印會[42]觀察三金片聯合抗生素治療尿路感染患者效果，認為三金片組總有效率、中醫癥狀評分優于對照組；尿白細胞減少均減少且差異具有統計學意義。王自強等[43]對寧泌泰膠囊進行系統評價，納入17項研究，共1972例受試者，發現寧泌泰膠囊聯合敏感抗生素或單用寧泌泰膠囊治療可提高各種泌尿系感染患者的臨床治愈率，聯合抗生素較單用抗生素可加快急性腎盂腎炎癥狀消失，降低急性腎孟腎炎患者尿白細胞計數，且無不良反應出現。

中醫辨證治療rUTI效果良好，治療方法因證而異，使得中藥在減輕癥狀痛苦、提升治療總有效率、延緩復發時間、減少抗生素使用療程具有明顯優勢，且患者耐受性良好，宜在臨床廣泛推廣。

2 針灸

針灸是治療rUTI的有效方法，具有器具簡單、操作簡便、顯效快、不良反應少等優點，臨床廣泛使用。

Qin等[44]通過對各數據庫檢索針灸治療rUTI文獻進行療效和安全性meta分析，納入5項隨機對照試驗，包含341名女性。結果顯示，與抗生素相比，針灸可增加尿路感染治愈率；與假針灸或不治療相比，針灸治療在治療后6個月內降低了尿路感染復發率，但由于缺乏詳細報告，并且缺乏盲法，存在較高的偏差風險。

其他策略

絕經后女性陰道雌激素減少，陰道pH值升高，陰道微生物區系改變。局部使用陰道雌激素可促進陰道pH值的恢復，增強抗菌能力，從而抑制革蘭氏陰性細菌的生長。Meister等[45]證明陰道外用雌激素可以作為預防和治療絕經后女性發生尿路感染一種非抗生素方法。

預防方面來看，維生素D對尿路上皮有影響，具有抵抗細菌感染的免疫調節能力，對急性和復發性尿路感染都有積極的調節作用，特別是對育齡婦女，可以預防感染[46]。研究顯示[47]，維生素D缺乏的婦女在懷孕期間患尿路感染的風險增加，并且維生素D亦是兒童尿路感染的獨立危險因素[48]。目前維生素D已應用于臨床預防治療尿路感染。

此外，OM-89由18個選定的大腸桿菌菌株的凍干裂解物組成，可能通過增加淋巴細胞和巨噬細胞的活性來激發免疫調節作用[49]。Neto等[50]統計指出，試驗組的尿路感染數量及復發的患者癥狀發作比對照組顯著減少，且對抗生素治療的需求明顯降低。Leticia等[51]用取自泌尿系統標本培養的細菌懸液，使用苯酚滅活，稀釋制作疫苗，進行臨床實驗結果顯示感染人數幾乎降至零，生活質量評分差異有統計學意義，安全性良好。研究表明[52]，大腸桿菌的不同表面成分是潛在的免疫原，可用于創造多價保護性疫苗，即自體尿路感染大腸桿菌裂解物有助于治療和控制成人反復尿路感染。因療效顯著，OM-89已進入預防rUTI的國際指南[53]。

總結與展望

目前，抗生素治療尿路感染為最普遍的方式，但非抗生素療法發揮著愈加突出的作用。非抗生素替代療法可用于尿路感染的絕大多數階段，不僅可治療復發性尿路感染癥狀、延長復發性尿路感染復發時間還能減少抗生素治療帶來的不良反應，預防尿路感染，顯著提高患者的生活質量[54-56]。

在日常生活中，增加飲水攝入，性行為后使用正確的會陰清洗方法可有效避免引發尿路感染；發生尿路感染后，益生菌可以有效改變rUTI患者尿道菌群，起到治療作用，但益生菌似乎對健康女性并沒有預防作用；蔓越莓臨床療效有顯著意義，目前已經被國際指南建議使用；熊果苷和其他植物提取劑亦可作為一個不錯的選擇替代抗生素的方法，但由于臨床療效和植物地域等問題，難以在國內推廣使用；中醫治療rUTI具有優勢，通過辨證論治，辨病與辨證結合，對證施方，療效顯著，此外中成藥如三金片、寧泌泰膠囊等也顯示出卓越的效果；針灸治療rUTI亦取得不俗療效，但目前缺乏大規模臨床對照試驗，難有具有說服力的證據支持；對于絕經后婦女，除上述方法外，陰道外用雌激素也是值得推薦的方法，如果是孕期婦女，補充維生素D是重要的預防治療女性rUTI的手段；疫苗是目前臨床新興藥物，可以防止或大幅減少抗生素的使用，雖現有證據支持良好，但未進入臨床試驗階段，加上制備難度、價格等方面因素暫未大規模推廣[49]。

綜上所述，非抗生素療法治療rUTI的具有突出效果和特色，預治并行，在多方面起到治療rUTI的效果，且成本低，可行性高，為治療該病提供另一種思路和標準，可以更好的推廣非抗生素療法發展和在臨床上的應用。