新生兒多臟器型假性醛固酮減少癥Ⅰ型

曹芯誠 陳園園 張可 張迅捷 楊琳 李志華

（國家兒童醫學中心/復旦大學附屬兒科醫院 1.新生兒科；2.臨床藥學部；3.兒科研究所，上海 201102）

1 前言

假性醛固酮減少癥（pseudohypoaldosteronism，PHA）又稱醛固酮不敏感綜合征，醛固酮水平增高，但因醛固酮抵抗而導致排鉀和排氫減少，臨床以高鉀血癥、代謝性酸中毒為特征，多伴有低鈉血癥。PHA 根據臨床表現和遺傳學特征可分為PHA Ⅰ型、PHA Ⅱ型和PHA Ⅲ型［1］。PHA Ⅱ型又稱戈登綜合征，為常染色體顯性遺傳，以高血鉀、高血氯及代謝性酸中毒和低腎素性高血壓為臨床特征。PHA Ⅲ型又稱繼發性PHA，常繼發于腎臟疾病，往往有腎功能不全。PHA Ⅰ型根據受累器官及基因變異分為腎型PHA Ⅰ和多臟器型PHA Ⅰ（systemic PHA type Ⅰ，sPHA Ⅰ）。腎型PHA Ⅰ為常染色體顯性遺傳，是由腎臟醛固酮受體基因NR3C2突變導致腎小管對醛固酮不敏感，丟失鈉鹽，病變局限于腎臟，表現為低鈉、高鉀、脫水，但病情較輕，隨年齡增長可自行緩解［2］。sPHA Ⅰ是由醛固酮發揮效應的上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）基因突變所致，為常染色體隱性遺傳，發病率僅為1∶166 000［3］。由于ENaC 分布于多個臟器，因此多在新生兒期起病，表現為嚴重電解質紊亂（高鉀血癥、低鈉血癥）和代謝性酸中毒，還可能合并呼吸系統（呼吸窘迫等）、消化系統（嘔吐、拒奶、腹瀉等）和循環系統（心律失常、休克等）等多系統受累［4］，治療困難，隨時可因電解質紊亂而危及生命，需終身服藥。本文報道1例以嬰兒失鹽綜合征起病的新生兒sPHA Ⅰ型的多學科診治，為早期診斷、個體化治療及改善這類患兒的長期預后提供經驗。

2 病例介紹

現病史：患兒男，生后18 d，因發現反復血鉀升高10余天轉入我院。患兒系第1胎第1產，剖宮產出生，胎齡38+6周，出生體重3 400 g。出生時羊水清，臍帶、胎盤未見異常，生后Apgar 評分1 min 10分、5 min 10分。患兒生后5 d出現吃奶欠佳，后逐漸加重，出現拒奶、嗜睡、呻吟，生后8 d 至當地醫院就診，考慮“休克、重癥肺炎、呼吸衰竭”收住入院。入院后禁食，并予氣管插管機械通氣、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染等治療，查血K+11.4 mmol/L（參考值：3.5～5.5 mmol/L），血Na+117 mmol/L（參考值：135～155 mmol/L），pH 7.145（參考值：7.35～7.45），堿剩余-10.1 mmol/L（參考值：-3～3 mmol/L），予補鈉、糾正酸中毒和血液凈化降鉀治療；血清皮質醇45.27 μg/dL（參考值：上午4.26～24.85 μg/dL，下午2.9～17.3 μg/dL），予補充氫化可的松（生后8 d 至轉我院前，每12 h靜脈注射20 mg）和9α-氟氫可的松（生后8 d至轉我院前，每12 h口服0.1 mg）治療。經治療后患兒呼吸平穩、血K+正常（最低3.8 mmol/L），生后11 d 予配方奶喂養，開奶5 d 達全腸內營養后血K+再次升高（最高7.5 mmol/L），再次禁食。為求進一步診治，在鼻導管吸氧下轉入我科。患兒父母均健康，非近親婚配，否認家族遺傳性疾病史。

入院體格檢查：鼻導管吸氧下，體溫36.5°C，心率122次/min，呼吸45次/min，血壓70/40 mmHg（平均壓50 mmHg），體重3 540 g。神志清楚，反應可，全身皮膚紅潤，雙側瞳孔對光反射正常。心律齊，有力，無雜音。雙肺呼吸音對稱。腹部軟，腸鳴音弱。四肢肌張力低，原始反射均未引出，正常男性外生殖器，無陰莖肥大，無色素沉著。

輔助檢查：血氣分析示K+7.0 mmol/L，Na+131 mmol/L， Cl-98 mmol/L （ 參考值： 96～106 mmol/L），pH 7.286，堿剩余-7.1 mmol/L。血肌酐18 μmol/L（參考值：13～33 μmol/L）。血串聯質譜和尿串聯質譜檢測陰性。皮質醇、促腎上腺皮質激素、17α-羥孕酮、游離甲狀腺素和促甲狀腺激素在正常范圍內，醛固酮（＞1 000 pg/mL）升高、血管緊張素Ⅱ（278 pg/mL）升高、腎素（＞500 pg/mL）升高。B超提示頭顱、雙腎、雙腎上腺、輸尿管和膀胱無明顯異常，腎上腺增強CT 未見明顯異常，心電圖未見明顯異常。入院10 d 后外院家系全外顯子組測序（whole exome sequencing，WES）結果回報檢測到SCNN1A基因復合雜合變異c.723C＞G(p.Tyr241Ter, 402)和c.604C＞T(p.Arg202Ter, 468)（NM_001038）。

3 多學科診療

3.1 新生兒重癥監護病房初診

該患兒因反復高鉀血癥、低鈉血癥和代謝性酸中毒入院，考慮嬰兒失鹽綜合征。嬰兒失鹽綜合征與鹽皮質激素即醛固酮的分泌及效應有關。醛固酮由腎上腺皮質球狀帶分泌，各種腎上腺皮質功能不全（如先天性腎上腺皮質增生癥、腎上腺發育不良及各種因素導致的腎上腺功能減退）可導致醛固酮分泌不足，不能保鈉排鉀，發生電解質紊亂。而當腎上腺皮質功能正常，但終末器官對醛固酮不應答也會引起低鈉高鉀，如PHA。此患兒外院首先考慮先天性腎上腺皮質增生癥導致醛固酮合成不足，但外院查皮質醇水平并不低，我院進一步送檢激素檢查示醛固酮、血管緊張素Ⅱ、腎素明顯升高，皮質醇、促腎上腺皮質激素在正常范圍內，且腎上腺影像學檢查未見異常增厚或發育不良，給予足劑量足療程的糖皮質激素及鹽皮質激素替代治療后效果不佳，故除外真性醛固酮減少，應考慮醛固酮發揮效應異常，其中又包括腎性及腎外因素導致的失鹽。腎性因素是由于各種腎前性、腎性及腎后性因素導致急性或慢性腎功能不全，影響腎臟排泄鈉鉀功能，該患兒無腎臟基礎病史，雖病程中合并泌尿系感染，但多次監測腎功能及泌尿系超聲結果正常，不支持該原因。腎外因素即PHA，考慮為以終末器官不應答（醛固酮抵抗）為表型的遺傳代謝性疾病，具體分型需待基因結果進一步明確。

3.2 內分泌科會診

該患兒表現為激素替代無效的頑固性電解質紊亂和代謝性酸中毒，醛固酮顯著升高，考慮終末器官對醛固酮無反應，PHA 可能性大。患兒血鈉持續偏低、血壓正常，不支持PHA Ⅱ型。患兒腎功能及腎臟結構正常，雖有泌尿系感染但不足以引起嚴重的電解質紊亂，不支持PHA Ⅲ型，故首先考慮PHA Ⅰ型。該患兒生后起病早，臨床有反復高鉀血癥、失鹽和代謝性酸中毒，還合并脫水、呼吸困難等癥狀，sPHA Ⅰ型應重點考慮，但需待基因報告明確分型。PHA 治療包括降鉀治療（減少鉀攝入和促進鉀排出）、補充鈉鹽和糾酸等對癥支持治療。

3.3 遺傳代謝分子診斷中心會診

對于可治性遺傳病，WES 技術可以幫助制定精準治療方案，以降低病死率、改善預后。該患兒WES結果顯示SCNN1A基因存在復合雜合變異，c.604C＞T(p.Arg202Ter, 468)來自父親，c.723C＞G(p.Tyr241Ter, 402)來自母親，均未被既往文獻報道，結合該患兒的臨床表型考慮為致病基因變異［5］。患兒明確診斷為sPHA Ⅰ型，為常染色體隱性遺傳，父母雙方均為攜帶者。sPHA Ⅰ型是由于分布于腎小管、呼吸道、皮膚等ENaC亞基基因突變所致［6］。ENaC 是由α、β、γ 亞基形成的多聚體，分別 由SCNN1A(12p13.31)、SCNN1B(16p12.1) 和SCNN1G(16p12.1)編碼［7］。sPHA Ⅰ型常表現為高鉀血癥、低鈉血癥、脫水和代謝性酸中毒，合并呼吸道感染、皮疹和膽汁淤積癥等［4］。

3.4 營養科會診

減少患兒鉀的攝入有利于維持血鉀水平穩定，可考慮以低鉀配方奶粉喂養。常見的低鉀配方奶粉為慢性腎臟病患兒服用的低鉀低蛋白配方奶粉（即腎功能衰竭奶粉），每100 mL 奶液含鉀約22 mg，但同時其他營養成分主要適用于腎功能衰竭嬰兒，不利于該患兒長期的生長發育。母乳含鉀偏低，如果沒有母乳，可適當選擇含鉀偏低的普通一階段配方奶。

3.5 藥劑科會診

考慮患兒需要終身降鉀治療，利用聚磺苯乙烯鈉散（降鉀樹脂）降鉀治療是一種安全、有效、可行的方法。小兒降鉀樹脂的用法包括加入奶中口服和保留灌腸。然而，降鉀樹脂尚無新生兒推薦劑量，用藥期間需長期監測電解質水平，當血K+降到4～5 mmol/L時應考慮停藥。

3.6 新生兒重癥監護病房診斷思路總結

該患兒以嬰兒失鹽綜合征起病，血氣分析提示高鉀血癥、低鈉血癥和代謝性酸中毒，醛固酮水平增高，下丘腦-垂體-腎上腺軸激素水平基本正常，不支持真性醛固酮減少。患兒腎臟結構及功能正常，除外腎性因素導致醛固酮作用受限，考慮醛固酮受體或ENaC基因異常導致的假性醛固酮減少癥，WES 結果也證實該診斷，且明確分型為sPHA Ⅰ型。予降鉀樹脂降鉀、補充鈉鹽治療，并糾正酸中毒，維持內環境穩定。嬰兒失鹽綜合征的鑒別診斷思路見圖1。患兒最終診斷為：新生兒sPHA Ⅰ型、電解質紊亂（高鉀血癥、低鈉血癥）、代謝性酸中毒。

圖1 嬰兒失鹽綜合征鑒別診斷圖

4 住院經過及轉歸

患兒入院時存在頑固性電解質紊亂，予禁食、輸注無鉀和含高鈉的靜脈營養，并予以糾正酸中毒、呋塞米利尿和靜脈滴注胰島素降血鉀。經過內分泌科和遺傳代謝分子診斷中心協診，結合WES結果，明確診斷患兒為sPHA Ⅰ型，逐漸減停糖皮質激素及鹽皮質激素，予對癥補鈉和降鉀治療。降鉀治療包括減少鉀攝入和促進鉀排出，然而，使用常規的促排鉀藥物如胰島素、呋塞米降鉀時血鉀水平波動大；如果長期依賴無鉀靜脈營養患兒也無法出院回家，但含鉀較低的腎功能衰竭奶粉不能滿足患兒正常生長發育需求，因此經過和藥劑科、內分泌科及營養科討論后予降鉀樹脂降血鉀治療。最初考慮到降鉀樹脂分子量大，不易溶解吸收，曾嘗試保留灌腸，但需每次用20 mL注射用水配置降鉀樹脂后經直腸灌入并保留20 min，患兒耐受欠佳且降鉀樹脂易隨大便排出，具體藥量和藥效較難估計，故改為降鉀樹脂每日1 g/kg 分次隨奶液口服，每次先將降鉀樹脂溶于20 mL奶液中形成混懸液喂服保證藥物攝入，再繼續喂奶。同時給予患兒10% NaCl每日15～18 mmol/kg加入奶中口服，基本糾正低鈉血癥，但血鉀仍時有升高。由于含10% NaCl 的奶口味偏咸，患兒常出現拒奶情況，因此嘗試用枸櫞酸鈉來替代10%NaCl口服。使用枸櫞酸鈉治療后患兒血鉀也降至正常水平，降鉀樹脂的用量減少，考慮可能枸櫞酸鈉偏堿，而堿性環境也利于降鉀。最終患兒體重4 410 g，使用一階段配方奶880 mL/d，補鈉量為枸櫞酸鈉6.48 mmol/(kg·d)和10% NaCl 6.17 mmol/(kg·d)，降鉀樹脂2 g/d，電解質水平保持穩定，好轉出院。

其他方面治療如下。（1）呼吸：患兒入院時有呼吸急促，予低流量鼻導管吸氧3 d；（2）感染：患兒住院期間1月齡時發生肺炎克雷伯桿菌尿路感染，根據藥敏試驗結果予頭孢吡肟抗感染后很快治愈。為了患兒出院后的長期管理，出院前我們教會患兒父母計算每日口服的奶液及各種藥物中K+和Na+的含量并做好記錄，指導家長帶患兒定期前往當地婦幼保健院監測血氣及電解質，并根據隨訪結果調整藥物劑量。患兒出院返家后曾有1次呼吸道感染，隨訪至2023年5月時患兒4月齡，發育正常，抬頭穩，咿呀學語，愛笑，體重達7.1 kg（P50～P75），每日奶量達1 050 mL，每日口服10%NaCl 21 mL、枸櫞酸鈉77 mL，奶及藥物中含鈉量合計17.6 mmol/(kg·d)；每日口服降鉀樹脂2.5 g，每周監測1 次血氣電解質，確保電解質水平保持穩定。

5 小結

本文報道了1例新生兒期以嬰兒失鹽綜合征起病的sPHA Ⅰ型，基于新生兒科初診的鑒別診斷，與內分泌科、遺傳代謝分子診斷中心、營養科和藥劑科開展多學科診療合作進行診斷和救治。新生兒期起病的嬰兒失鹽綜合征臨床表現常缺乏特異性，需排查下丘腦-垂體-腎上腺軸功能（醛固酮、皮質醇、促腎上腺皮質激素、腎素、血管緊張素等）明確有無醛固酮產生不足，進而排查腎臟疾病除外腎性因素導致醛固酮作用障礙，之后考慮醛固酮受體或ENaC異常導致醛固酮不敏感的原發性PHA，并借助基因檢測技術明確診斷及分型［8］。

sPHA Ⅰ型患兒易發生嚴重電解質紊亂，治療上需口服鈉鹽促進鈉鉀代謝，并輔以降鉀樹脂維持鉀離子在正常范圍內，且需終身治療并定期監測電解質水平，及時調整口服藥物劑量，充分告知家長疾病的風險及長期監測的必要性，教會家長學會自我管理及隨訪就醫指征。研究報道，近50%的sPHA Ⅰ型患兒在長期補鈉及口服降鉀樹脂下病情保持平穩，約10%患兒死于因高鉀血癥出現的心律失常［9］。該患兒確診后，給予小劑量降鉀樹脂及口服枸櫞酸鈉和10% NaCl 治療，監測血鉀和血鈉水平保持穩定，達臨床痊愈出院，在門診長期隨訪。sPHA Ⅰ型作為較少見的引起新生兒期嚴重電解質紊亂的疾病，需在早期識別與診斷后盡早開始降鉀補鈉及對癥治療，對于減輕多臟器損傷至關重要。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。