基于質量源于設計理念的沃若拉贊片劑處方與生產工藝研究*

陳喜生，杜茂波

（1. 國藥控股星鯊制藥＜廈門＞有限公司，福建 廈門 361028； 2. 中國中醫科學院中藥研究所，北京 100700）

質量源于設計（QbD）是一種基于對產品特性充分了解，應用關鍵質量屬性（CQAs）、風險評估和實驗設計（DoE）對產品從源頭設計到生產制造過程進行系統的控制［1］。QbD 理念的提出經歷了一系列的過程［2-5］。2017 年，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）開始向國內的制藥企業推廣。至此，QbD 理念在制藥界達成可用于控制藥品質量和減少產品上市后風險的共識。目前，主要應用QbD 理念優化處方［6-8］，少數應用QbD 理念研究某個局部參數［9-10］，極少數應用QbD 理念對藥品處方和生產工藝進行整體研究［11］。但關于確保不同批次間產品的質量穩定性等生產工藝參數的研究較少。沃諾拉贊是新一代鉀離子競爭性酸阻滯劑，具有強勁和持久的胃酸分泌抑制作用，臨床主要用于治療胃酸相關疾病［12］。本研究中以沃諾拉贊為工具藥，采用QbD 理念優化沃諾拉贊片劑的處方與生產工藝，包括以下5 個方面。1）確定本品目標質量概況（QTPP）和關鍵質量屬性（CQAs）；2）在1）基礎上確定處方相關CQAs，如豪斯納比（HR）、硬度、溶出度和降解雜質ZZ29 的含量；3）確定工藝相關CQAs，如硬度、水分、片重差異、含量均勻度、溶出度和ZZ29 含量；4）建立工藝相關CQAs，每個生產工藝步驟中間體顆粒的關鍵物料屬性（CMAs）和關鍵工藝參數（CPPs）相關性；5）通過單因素、DoE和設計空間方法確定影響處方與工藝相關的CQAs的關鍵輔料和工藝變量（CMAs和CPPs）最優值和可接受范圍。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

BSA2202型電子天平（精度為0.01 g），CPA225D型電子天平（精度為0.01 mg），均購于德國Sartorius公司；藥篩，FT - 2000F 型脆碎度測定儀，YD - 20KZ 型硬度測定儀，RC806D 型溶出試驗儀，均購于天津天大天發科技有限公司；ZPW-21 型旋轉壓片機（上海天祥健臺制藥機械廠）；SYH - 20 型混合機（南京科迪信機械設備有限公司）；G10型濕法制粒機（深圳信宜特科技有限公司）；DZ - 2BC 型真空干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；DGN - Ⅱ型整粒機（上海優譯柯機械科技有限公司）；LC - 16 型高效液相色譜儀，SPD - 16 型紫外檢測器，均購于日本Shimadzu公司。

1.2 試藥

沃諾拉贊原料藥（批號1611020，含量99.6%），沃諾拉贊對照品（批號20150909，純度99.5%），均購自江蘇弘和藥物研發有限公司；降解雜質ZZ29對照品（江蘇弘和藥物研發有限公司，批號761ZZ2901，純度98.1%）；甲醇、乙腈（色譜純，美國Fisher 公司）；磷酸、磷酸鈉（分析純，北京化工廠有限責任公司）；娃哈哈純凈水（杭州娃哈哈集團有限公司）；沃諾拉贊參比制劑（武田制藥，規格10 mg，批號B217）；甘露醇（Pearlital 200SD，法國羅蓋特公司）；微晶纖維素（pH302，旭化成株式會社）；交聯羧甲基纖維素鈉（ND-2HS，日輪化學株式會社）；羥丙基纖維素（上海昌為醫藥輔料技術有限公司）；富馬酸（藥用，硬脂酸去鎂（S96），均購自湖南爾康制藥股份有限公司。

2 方法與結果

2.1 測定方法

2.1.1 粒度

稱定顆粒質量，依次過20 目和80 目藥篩，分別收集不能通過20 目藥篩（大顆粒）、能通過80 目藥篩（細粉）和能通過20 目藥篩但不能通過80 目（顆粒）的顆粒，稱定質量。粒度（%）= 過篩后各部分顆粒質量/過篩前總顆粒質量×100%。

2.1.2 HR

將2份質量接近的顆粒分別放入干燥量筒中。一個量筒輕輕振動，讀取近刻度處的體積，根據質量/體積比計算堆密度；另一個量筒舉起3 mm，每分鐘輕叩250次，持續3 min，讀取近刻度處體積，根據質量/體積比計算振實密度。HR=振實密度/堆密度，HR 越小，顆粒流動性越好，一般理想范圍為1.0～1.18。壓縮系數（CI）=（振實密度-堆密度）/振實密度×100%。CI越小越好，一般低于15.0較理想［13-14］。

2.1.3 脆碎度

按《中國藥典（四部）》通則0923 項下方法測定，取沃諾拉贊壓片劑10 片，吹去脫落的粉末，精密稱定，置脆碎度儀圓筒中，轉動100 次。取出，精密稱定，計算損失質量。脆碎度（%）=損失質量/原質量×100%。

2.1.4 吸附等溫線

取沃諾拉贊壓片前的混合顆粒，置干燥稱量瓶中，分別置不同相對濕度（30%～90%）的密閉干燥器中，室溫下放置48 h，精密稱定，計算樣品增加質量［13］。以吸濕率為縱坐標、相對濕度為橫坐標繪制吸附等溫線。

2.1.5 溶出度

取樣品，以0.01 mol/L 鹽酸溶液900 mL 為溶出介質，溫度（37 ± 0.5）℃，轉速為50 r/ min，按《中國藥典（四部）》通則0931 槳法測定。15 min 取溶液5 mL 濾過，棄去初濾液1 mL，取續濾液作為樣品溶液。

2.1.6 色譜條件

溶出度與含量測定：色譜柱為Waters Xbridge C18柱（150 mm×4.6 mm，3.5 μm）；流動相為磷酸二氫鈉（磷酸調pH至2.5）-乙腈（25∶75，V/V）；流速為1.0 mL/min；柱溫為35 ℃，檢測波長為230 nm；進樣量為20 μL。分析方法經過方法學驗證，可準確測定樣品中沃諾拉贊的含量。

ZZ29含量測定［15］：色譜柱為菲羅門Kinetex EVO C18柱（250 mm×4.6 mm，5.0 μm）；流動相A為0.03 mol/L磷酸鈉緩沖液（pH 6.5）-甲醇-乙腈（72∶25∶3，V/V/V），流動相B 為0.03 mol/L 磷酸鈉緩沖液（pH 6.5）-乙腈（30∶70，V/V），梯度洗脫（0～10 min時100%A～74%A，10～24 min 時74%A～0A，24～26 min 時0A）；流速為1.0 mL/min；柱溫為35 ℃；檢測波長為230 nm；進樣量為10 μL。ZZ29出峰時間為10.5 min。

2.2 數據處理與分析

采用JMP 11.0.0統計學軟件處理數據，經JMP 11.0.0平臺（SASInstituteInc.）分析，P＜0.05為t比臨界值。

2.3 QTPP 與CQAs 確定

沃諾拉贊片劑的QTPP 見表1。從產品安全性和有效性角度分析，確定沃諾拉贊片劑的CQAs，同時需把產品CQAs 分成兩類。1）需在整個藥物處方和生產工藝開發中持續監控CQAs，如處方和工藝相關CQAs；2）不受藥物處方和工藝變量影響，只在藥物放行或貨架期時測定CQAs，如處方和生產工藝不相關CQAs。沃諾拉贊片劑的CQAs見表2。

表1 沃諾拉贊片劑產品質量概況Tab.1 Quality target product profile（QTPP）of Vonoprazan Tablets

表2 沃諾拉贊片劑關鍵質量屬性Tab.2 CQAs of Vonoprazan Tablets

2.4 沃諾拉贊片劑處方研究

2.4.1 處方研究中CQAs 確定

沃諾拉贊片劑處方中原輔料屬性對片劑CQAs 影響及在處方研究時相關的CQAs確定結果見表3。

2.4.2 混料試驗設計（MDoE）

選取稀釋劑D-甘露醇用量為因素A，微晶纖維素用量為因素B，黏合劑高取代羥丙基纖維素用量為因素C，崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉用量為因素D，進行MDoE。因素A、因素B、因素C、因素D 設計的水平分別為62%～88%、10%～30%、0.4%～2.0%、1.1%～5.7%。制劑CQAs 選取15 min 溶出度（Y1）、片劑硬度（Y2）和混合顆粒流動性HR（Y3）作為響應值，可接受范圍分別為95%～105%、8～14 kg、＜1.18，目標值分別為100%、10 kg、＜1.10。其中，片劑質量為115 mg，MDoE 的試驗結果見表4。

由圖1 可知，對片劑硬度和HR 影響最顯著的為因素A 和因素B。JMP 擬合結果表明，HR 與因素A 和因素C呈負相關，但與因素B呈正相關；片劑的硬度與因素A呈負相關，與因素B和因素C呈正相關。

A. 以硬度為響應值 B. 以HR為響應值圖1 混料試驗設計的帕累托圖A.With hardness as response ralue B.With HR as response ralueFig.1 Pareto charts of the MDoE

MDoE 結果表明，因素D 對本品處方相關CQAs 的影響無顯著性，本品目標是研制速釋制劑，為確保藥品快速溶出，崩解劑用量選擇5.7%。固定因素D 為5.7%，構建片劑設計空間（圖2）。確定因素A、因素B、因素C 的用量范圍分別為64%～86%、10%～30%、0.6%～2.0%。因素B 和因素C 最優值選擇設計空間范圍的中間值，即微晶纖維素20%，高取代羥丙基纖維素1.3%，D- 甘露醇根據片重扣除原料和其他輔料用量確定為71.5%。

圖2 沃諾拉贊片劑處方研究的設計空間Fig.2 Design space of formulation of Vonoprazan Tablets

2.4.3 富馬酸用量

前期原輔料相容性研究中，確定沃諾拉贊片劑中降解雜質ZZ29會受多個因素影響，溫度、相對濕度和稀釋劑等輔料均會促進ZZ29含量增加。富馬酸作為pH值調節劑有抑制ZZ29 含量增加的作用。故需確定富馬酸在本品中的最適用量。制備不同富馬酸用量的片劑，分別放置在溫度40 ℃、相對濕度40%和90%條件下，富馬酸用量考察結果見圖3。

圖3 富馬酸用量考察結果Fig.3 Inspection results of fumaric acid amount

處方中不加入富馬酸時（圖3第1列），樣品40 ℃條件下放置10 d 時，ZZ29 的含量與0 d 相比明顯增加；富馬酸用量為0.05%～0.20%時（圖3 第2 - 4 列），均有至少1 個數據點出現在菱形鉆石圖邊界，屬危險區域；富馬酸用量為0.50%和2.50%時（圖3 第5，6 列），3 個數據點均出現在菱形鉆石圖中心區域且存在重疊部分。初步確定，富馬酸用量為0.50%～2.00%時不僅可有效控制ZZ29 增加且數據波動較小，但0.50%～2.00%之間濃度跨度范圍較大，盲點較多，基于可有效控制ZZ29 的增加且盡量減少富馬酸的用量考慮，將富馬酸用量設置為1.0%，1.5%，2.0%盲點再進行研究。結果表明，樣品放置在溫度40 ℃、相對濕度40%條件下10 d，富馬酸用量在0.50%～2.50%之間時ZZ29 含量基本上無差異。故本品中富馬酸用量選擇0.50%。

2.4.4 硬脂酸鎂用量

潤滑劑硬脂酸鎂用量范圍設定在0.5%～1.5%。選擇片劑外觀、制劑硬度和15 min 溶出度作為評價制劑的CQAs。不同濃度的潤滑劑均未對制劑的CQAs 產生顯著影響，故本品硬脂酸鎂用量選擇1.0%。

2.5 沃諾拉贊片劑生產工藝研究

2.5.1 工藝相關CQAs 與PPs 確定

沃諾拉贊片劑每個工藝步驟中工藝相關的CQAs確定結果見表5。研究生產工藝時，需在每個工藝步驟中重點關注上述工藝相關的CQAs，需根據每個工藝步驟中與工藝相關CQAs 建立與其密切相關的每個生產工藝步驟中間體產出物料的CMAs和高風險CPPs。每個工藝步驟中產出物料CMAs 和CPPs 與產品CQAs 關聯評估結果見表6。

表5 與工藝相關的關鍵質量屬性評估Tab.5 Assessment of CQAs related to production process of Vonoprazan Tablets

表6 產品和產出物料關鍵質量屬性與工藝參數關聯評估Tab.6 Assessment of relationship among production CQAs，intermediate materials CMAs and CPPs

2.5.2 原輔料混合工藝

原輔料混合步驟高風險工藝變量確定：影響原輔料混合均勻度的輸入物料CMAs 包括原輔料粒度分布和流動性。通過處方研究，已對原輔料的CMAs 進行控制，輸入物料CMAs 不列入高風險工藝變量。其中，混合儀器的填充水平控制在50%～70%，混合槳轉速固定為低檔（300 r/min），物料加入順序固定為稀釋劑、崩解劑和原料。上述3 個CPPs 設置相對固定，未被列入高風險工藝變量。確定混合時間為高風險CPPs，應分析混合時間對混合均勻度的影響與該變量的控制。

混合時間對原輔料混合均勻度的影響：以原輔料中沃諾拉贊的含量均勻度為考察指標，單因素考察混合時間對混合均勻度的影響，設置研究水平2，3，4 min，共3 批次試驗，在混合機5 個不同位置取樣。測定結果表明，混合時間為2，3，4 min 時，沃諾拉贊含量均勻度的RSD均小于3%。計算工藝性能指數（CPK）分別為1.06，2.00，1.70，混合3 min 和4 min 的物料混合均勻度均達6σ水平。故混合時間確定為3 min。

2.5.3 顆粒制備工藝

顆粒的粒度分布和顆粒水分確定：通過全析因試驗設計（FFDoE）研究顆粒水分和顆粒粒度分布的合理范圍。選取顆粒水分（%）為因素A，粒度分布（以20～80目顆粒占總顆粒比例計，%）為因素B，因素A 和因素B設計水平分別為1.5%，2.5%，4.0%和40%，60%，80%。選取制劑CQAs中片劑硬度（Y1）、片重差異（Y2）和溶出度（Y3）作為響應值，Y1，Y2，Y3的可接受范圍分別為8～14 kg，≤7.5 %，95%～105%，目標值分別為10 kg，≤5.0%，100%。試驗設計因素與水平見表7。由圖4 可知，因素A和因素B是片劑硬度和片重差異的顯著影響因素，但因素A 和因素B 對片劑的溶出度均無顯著影響。JMP 擬合計算顆粒的水分最佳值為2.6%，顆粒的粒度分布最佳值為20～80 目顆粒占總顆粒的67%，可使片劑的硬度達到目標值，同時制劑的片重差異遠低于7.5%。此外，顆粒水分的可接受范圍確定為1.0%～4.0%，顆粒的粒度分布確定為20～80目顆粒占總顆粒的55%～80%。

A. 以硬度為響應值 B. 以片重為響應值 C. 以溶出度為響應值圖4 顆粒水分和粒度分布的帕累托圖A.With hardness as the response value B.With sheet weight as the response value C.With dissolution as the response valueFig.4 Pareto charts for granular moisture and particle size distribution

表7 完全析因試驗設計因素與水平Tab.7 Factors and levels of the FFDoE

濕法制粒研究：濕法制粒步驟的輸入物料CMAs 包括原輔料混合均勻度和黏合劑用量。在原輔料混合工藝步驟中已確定原輔料混合3 min 可確保混合均勻度的RSD＜3.0%和達到6σ 水平。處方研究時，已確定黏合劑用量為1.3%。通常濕法制粒使用儀器低檔轉速即300 r/ min。故上述3 個參數未被列入高風險的工藝變量。制粒時間為濕法制粒工藝步驟中的高風險CPPs。單因素考察制粒時間對顆粒粒度和流動性的影響，制粒時間設置研究水平2，4，6 min，取樣10 次。顆粒粒度分布以20～80 目顆粒占總顆粒百分比表示，顆粒流動性以HR 表示。試驗設計與結果見表8，可知制粒時間為4～6 min 時，顆粒制粒的各項指標均在理想范圍內，確定制粒時間為4 min。

表8 濕法制粒試驗設計與結果Tab.8 Experimental design and results of the wet granulation

顆粒干燥：顆粒粒度分布、顆粒流動性和顆粒水分是干燥和整粒工藝步驟中產出物料CMAs。整粒篩網目數、干燥溫度、時間和物料厚度是此工藝步驟的高風險CPPs。采用FFDoE，同時評估干燥時間（因素A）、干燥溫度（因素B）和樣品厚度（因素C）3 個關鍵因素對顆粒水分的影響。設置因素A，B，C的水平分別為40，50，60 ℃，20，40，60 min，0.5，1.0，1.5 cm，制得顆粒水分可接受范圍設定為1.0%～4.0%。在干燥顆粒的不同位置取樣，混勻，測定平均水分，試驗設計與結果見表9。由表10 可知，水分模型的P值小于0.01，表明模型有意義；模型中因素A，B，C 的P值均小于0.01，表明是影響顆粒水分的極顯著因素，且存在交互作用。ZZ29含量模型中，因素A 的P 值小于0.05，但整體方差模型P值接近0.05，表明各個因素基本上對ZZ29含量無顯著影響。干燥工藝環節中，因素A 和因素B 的設計空間（圖5 A 白色區域）顯示，因素A 可在40～60 ℃范圍內變化，選擇中間值50 ℃；因素B 在30～50 min 范圍內變化，選擇中間值40 min。因素B 和因素C 的設計空間圖（圖5 B 白色區域）顯示，因素C 可在0.55～1.15 cm 范圍內變化，選擇中間值0.85 cm。

A. 干燥溫度-干燥時間 B. 干燥時間-物料厚度圖5 顆粒干燥高風險工藝參數設計空間A.Desiccation temperature - desiccation time B.Desiccation time -material thicknessFig.5 Design space for high - risk process parameters in granule desiccation

表9 干燥試驗設計與結果Tab.9 Experimental design and results of the granule desiccation

顆粒整粒：采用單因素試驗評估整粒篩網目數對制得顆粒的CMAs（顆粒流動性、顆粒粒度分布和CI）的影響。設計3 個水平的研究范圍（20 目、24 目、30 目篩整粒），顆粒流動性目標范圍為1.0～1.18；顆粒粒度分布目標范圍為≤80目細粉不超過45%，20～80目顆粒≥55%，≥20 目顆粒為0；CI 目標范圍為11～15。由表11 可知，3 種不同目數篩網的整粒效果相當，對顆粒的粒度分布、顆粒流動性和CI 影響的差異較小。故選擇24 目篩進行整粒。

表11 整粒篩選結果Tab.11 Screening results of sizing

2.5.4 壓片工藝

壓片工藝步驟中高風險工藝變量確定：此步驟中輸入物料CMAs 包括顆粒水分、粒度分布、流動性和可壓性。顆粒的CMAs 均已在制粒研究工藝步驟中進行控制。壓片時工廠環境的溫度、相對濕度在后續的吸附等溫線步驟研究。壓片過程中主要涉及4 個CPPs，包括壓片壓力、壓片速度、料斗裝料水平和儀器運行時間。料斗裝料一般按常規設置為70%水平，壓片速度、壓片壓力和儀器運時間是此步驟的高風險CPPs。

壓片高風險CPPs 對片劑CQAs 的影響：壓片速度設計3 個水平（5 000，10 000，20 000 片/小時），響應值選擇15 min 溶出度、脆碎度和片重差異；壓片壓力設計3 個水平（6，8，10 kg），響應值選擇15 min 溶出度和硬度；壓片運行時間采用每隔10 min取20片，檢測片重差異。壓片速度在5 000，10 000 片/ 小時的研究范圍內，對制劑的15 min 溶出度、片重差異和脆碎度均無顯著影響，3個參數均較理想；但壓片速度為20 000片/小時的片劑的15 min 平均溶出度、片重差異、脆碎度分別為93%，6.8%，0.9%，超過或接近控制線（圖6 A至圖6 C）。為了避免壓片速度對制劑質量屬性產生不良影響，同時兼顧生產效率，將壓片速度定為10 000片/小時。壓片壓力對15 min 溶出度影響較小（圖6 D），但對片劑硬度影響較大（圖6 E），壓力設置為8 kg時的片劑硬度較理想。在壓片運行開始、中間和結束（80 min）的整個壓片過程中未發現片重差異有明顯變化趨勢，且3批片重差異絕對值均能控制在7.5%內（圖6 F）。

A - C. 壓力速度的影響（分別對溶出度、片重差異、脆碎率） D - E. 壓片壓力的影響（分別對溶出度和硬度） F. 片重差異考察圖6 壓片參數研究A - C.Effect of compression speed on dissolution，weight difference，and fragility，respectively D - E.Effect of compression pressure on dissolution and hardness，respectively F.Inspection of the weight differences of tabletsFig.6 Study on compression parameters of tablets

2.5.5 吸附等溫線

由圖7 可知，臨界相對濕度為70%。故沃諾拉贊片劑制備過程中，應將環境相對濕度控制在70%以下，在48 h 內混合和壓片過程中環境相對濕度引起的潛在水分吸收量控制在4.0%以內。

圖7 吸附等溫線圖Fig.7 Plot of adsorption isotherm

2.5.6 處方與生產工藝確定及設計空間驗證

10 mg 規格沃諾拉贊片劑每片處方組成為原料13.4 mg（鹽型），D-甘露醇64.2 mg，微晶纖維素23.0 mg，高取代羥丙基纖維素1.5 mg，交聯羧甲基纖維素鈉6.6 mg，富馬酸0.58 mg，硬脂酸鎂1.15 mg。生產工藝為分別稱取微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉和原料，依次加入混合機混合3 min，在制粒機中噴灑3%高取代羥丙基纖維素溶液（將富馬酸過200 目篩溶解于黏合劑中）并制粒4 min；將制得顆粒置50 ℃鼓風干燥烘箱中，厚度0.85 cm，干燥40 min，用24 目篩整粒，將硬脂酸鎂與干顆粒混合3 min 后作為壓片物料。壓片機速度設定為10 000片/小時，壓片壓力設置為8 kg；包衣參數設置為熱風溫度90 ℃，霧化壓力0.15 mPa，噴速10 g/min，包衣增重3%～5%。可知處方和生產工藝最優值（表12 序號1），采用蒙特卡羅仿真模擬方法，從上述處方和工藝變量的設計空間內，隨機抽樣2個進行驗證試驗，結果見表12（序號2 和序號3）。結果表明，設計空間范圍內處方和工藝變量均可生產出符合要求的沃諾拉贊片劑，本品處方和生產工藝可行、質量穩定。

3 討論

藥物制劑研究包括處方和生產工藝參數研究，目前發表的多數文獻主要聚焦于應用QbD 理念進行處方優化［6-8］，但制劑生產工藝參數研究和控制也極其重要，尤其是在確保不同批次藥品的質量穩定和重復性上。此外，部分QbD 研究只聚集于某個生產工藝環節［9-10］，并不能真正體現QbD 理念對藥品質量的整體控制思路。基于美國食品和藥物管理局（FDA）的QbD研究案例［17］，本研究中不僅將QbD 理念中CQAs、風險評估和DoE 3 種方法引入到沃諾拉贊片劑處方和生產工藝參數研究中，并提出處方與工藝相關的CQAs（表3和表5），同時建立了終產品CQAs、產出物料CMAs 與CPPs 的關聯評估（表6）。本研究中首次提出QbD 理念組合方法的使用，可實現處方優化和工藝研究時針對性分析工藝變量對CQAs 的影響，避免每個工藝步驟中過度測定所有CQAs。

采用MDoE的試驗設計方法優化處方，在片重（參比制劑片重115 mg）和主藥沃諾拉贊占比（規格為10 mg）已確定的前提下，去優化其他輔料的比例而不是絕對量是本處方優化時要解決的，MDoE 無疑是一種理想的試驗設計方法［18-20］。為了應對設計空間邊界的不確定性，建立設計空間時加入α=0.05 置信水平，可以確保在設計空間內的處方和工藝變量具有更好的耐用性［21-22］。測定參比制劑在4種不同pH 介質中的溶出曲線，從溶出度測定結果看，10 min 時4 個介質中溶出度接近90%，其中15 min時溶出度接近100%。沃諾拉贊可能屬于生物藥劑學分類系統（BCS）Ⅰ類藥（在尿和糞便中累積排泄率可達98.5%）［23］，基于生物等效性要求［16］，沃諾拉贊片15 min 時溶出度超過85%，可達生物等效性要求。因此，開發快速釋藥的極速釋制劑是研發的目標。一般來說，顆粒的HR 小于1.35 時粉體的流動性可滿足最低要求［11］。但本品中沃諾拉贊占比較低（10%），將本品顆粒的HR 控制在小于1.18，可以保證片劑與顆粒流動性相關3 個CQAs（含量、含量均勻度、片重差異）達到理想數值。前期原輔料相容性試驗中，已確定富馬酸可以抑制降解雜質ZZ29 的生成。處方研究時，考察富馬酸用量對ZZ29 含量的影響，確定加入0.5%富馬酸可抑制ZZ29 的增加。為避免固體加入時因富馬酸粒徑分布使加入量不均一而致不同片劑之間ZZ29 含量差異較大。在放大研究時，采用在黏合劑溶液中加入富馬酸，確保富馬酸在片劑中均勻分布。本研究中，根據前期研究確定了總混工藝（加入硬脂酸鎂）、富馬酸加入方式和包衣工藝參數，但未作詳細論述。

綜上所述，本研究中基于QbD 理念探討沃諾拉贊片劑的處方優化和生產工藝參數的控制范圍，將QbD理念中CQAs 進行分類，如產品CQAs、處方與工藝相關的CQAs，實現對產品不同階段有針對性控制；將產品CQAs、產出物料CMAs與CPPs建立關聯性，實現通過控制產出物料CMAs 即可達到控制產品CQAs；將CQAs、風險評估與DoE 結合，系統應用到沃諾拉贊片劑處方和生產工藝研究的各個環節中。為應用QbD 理念優化制劑處方和生產工藝參數與控制關鍵工藝變量提供了可參考的代表性案例研究過程。