子宮動脈血流動力學(xué)指標聯(lián)合PIGF和sFlt-1對妊娠期高血壓患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

俞姍姍,李 青

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院婦產(chǎn)科,上海 201700

妊娠期高血壓疾病(HDPs)是一種嚴重威脅母嬰健康的產(chǎn)科并發(fā)癥,在我國的發(fā)病率為5%～12%。其臨床癥狀往往在分娩后得到緩解,但如果不積極干預(yù),疾病會發(fā)展到子癇前期甚至子癇,對母嬰均造成不良影響,甚至威脅母嬰的生命安全[1]。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展,母體和臍帶血流動力學(xué)指標檢測已經(jīng)逐漸運用于妊娠期并發(fā)癥的臨床診斷,尤其在妊娠期高血壓疾病中有較多的應(yīng)用[2]。各種生物學(xué)因子會影響HDPs的發(fā)生、發(fā)展,引起胎盤血管內(nèi)皮的損傷等一系列病理生理變化?？扇苄匝軆?nèi)皮生長因子受體-1(sFlt-1)的表達增高能夠促進胎盤血管內(nèi)皮的損傷,引起局部炎癥反應(yīng)、胎盤血管痙攣[3]。胎盤生長因子(PLGF)可穩(wěn)定和維持胎盤絨毛膜滋養(yǎng)細胞的活性,對胎盤血管螺旋化和重塑具有明顯的保護作用,對血流動力學(xué)的穩(wěn)定也具有重要作用。本研究通過子宮動脈血流動力學(xué)指標聯(lián)合PLGF和sFlt-1的檢測,觀察其對HDPs發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局預(yù)測的臨床價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年12月在本院診斷為HDPs的患者106例納入HDPs組,患者年齡22～33歲、平均(28.56±2.26)歲,孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.52～27.53 kg/m2、平均(23.44±1.94)kg/m2,發(fā)病孕周21～36周、平均(29.10±3.54)周,初產(chǎn)婦38例、經(jīng)產(chǎn)婦68例,分娩孕周35～39周、平均(36.68±0.87)周。HDPs的診斷標準:根據(jù)相關(guān)定義,在妊娠20周后出現(xiàn)首次血壓升高,表現(xiàn)為收縮壓≥140 mmHg,可以伴舒張壓≥90 mmHg,并且孕婦在產(chǎn)后12周內(nèi)血壓恢復(fù)正常。納入標準:符合HDPs的診斷標準;均為單胎妊娠;孕前沒有高血壓病史;無妊娠期其他并發(fā)癥。排除標準:合并惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥和糖尿病等代謝性疾病;智力障礙或者精神異常。選擇同期本院健康產(chǎn)檢者56例納入對照組,年齡23～32歲、平均(28.11±2.29)歲,孕前BMI 20.06～27.34 kg/m2、平均(23.49±1.86)kg/m2,初產(chǎn)婦21例,經(jīng)產(chǎn)婦35例。兩組年齡、BMI等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法

1.2.1分組 根據(jù)HDPs的嚴重程度將其分為妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組和重度子癇前期組。若孕婦發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎兒生長受限和新生兒窒息等歸為不良妊娠結(jié)局組,否則為良好妊娠結(jié)局組。

1.2.2超聲子宮動脈檢測 采用彩色多普勒血流成像超聲診斷儀對孕婦進行檢測。在孕婦屏住呼吸時將超聲探頭放置在孕婦子宮動脈進行數(shù)據(jù)采集,其頻率為3～4 MHz,記錄子宮動脈搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)和動脈收縮期峰值流速/舒張末期流速比值(S/D)。

1.2.3血液標本的留取和檢測 研究對象入院或門診產(chǎn)檢時,留取肘部靜脈血約5 mL,放置在常溫下,采用離心機離心后,取上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清sFlt-1和PLGF水平,所有試劑盒由北京貝爾生物工程股份有限公司生產(chǎn),嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3觀察指標 觀察HDPs組和對照組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平變化,觀察PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平與HDPs嚴重程度和妊娠結(jié)局的關(guān)系,以及其在預(yù)測不良妊娠結(jié)局中的價值。

2 結(jié) 果

2.1兩組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平的比較 從表1可知,HDPs組的PI、RI、S/D和sFlt-1水平明顯高于對照組(P<0.01),而血清PLGF水平明顯低于對照組(P<0.01)。

表1 兩組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平的比較

2.2PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平與HDPs嚴重程度的關(guān)系 根據(jù)HDPs的嚴重程度將患者分為妊娠期高血壓組(43例)、輕度子癇前期組(36例)和重度子癇前期(27例)。從表2可知,重度子癇前期組的PI、RI、S/D和sFlt-1水平明顯高于輕度子癇前期組和妊娠期高血壓組(P<0.01),而輕度子癇前期組明顯高于妊娠期高血壓(P<0.01);重度子癇前期組血清PLGF水平明顯低于輕度子癇前期組和妊娠期高血壓組(P<0.01),而輕度子癇前期組明顯低于妊娠期高血壓組(P<0.01)。

表2 妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平比較

2.3PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平與HDPs患者不良妊娠結(jié)局的關(guān)系 隨訪結(jié)果顯示,HDPs患者發(fā)生胎兒生長受限18例、新生兒窒息3例、早產(chǎn)29例和宮內(nèi)窘迫7例,將其納入不良妊娠結(jié)局組(57例),其余納入良好妊娠結(jié)局組(51例)。從表3可知,不良妊娠結(jié)局組PI、RI、S/D和sFlt-1水平明顯高于良好妊娠結(jié)局組(P<0.01),而不良妊娠結(jié)局組PLGF水平明顯低于良好妊娠結(jié)局組(P<0.01)。

表3 不良妊娠結(jié)局組、良好妊娠結(jié)局組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平比較

2.4PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF對HDPs患者發(fā)生不良妊娠的預(yù)測價值 從表4和圖1可知,PI、RI、S/D對HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局具有較高的預(yù)測效能,利用Logistic回歸進行方程構(gòu)建,方程為Y=2.02×XPI+3.86×XRI+1.45×XS/D-10.53。血流動力學(xué)聯(lián)合檢測指標(PI+RI+S/D)進行預(yù)測的靈敏度為61.4%,特異度為90.2%,曲線下面積(AUC)為0.817,其AUC明顯高于單項指標的AUC(P<0.05)。同樣發(fā)現(xiàn)PI+RI+S/D、sFlt-1和PLGF預(yù)測HDPs患者不良妊娠結(jié)局具有更高的效能,其方程為Y=0.002×XsFlt-1-0.066×XPLGF+0.871×XPI+RI+S/D+0.898。聯(lián)合檢測指標的靈敏度為89.5%,特異度為86.3%,AUC為0.940,AUC明顯高于sFlt-1(Z=2.690,P<0.01)、PLGF(Z=2.961,P<0.01)和PI+RI+S/D(Z=3.533,P<0.01),而這3項指標之間的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF預(yù)測HDPs發(fā)生不良妊娠結(jié)果的ROC曲線

表4 PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平對HDPs患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

3 討 論

HDPs是產(chǎn)科常見的妊娠期并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為血壓緩慢升高,由于早期無明顯癥狀,常常容易被忽視。當(dāng)血壓急劇上升時會出現(xiàn)頭痛、頭暈和視物模糊等癥狀,甚至引起心腦血管意外。HDPs患者可出現(xiàn)小動脈痙攣,子宮動脈的血流阻力明顯增加,引起子宮動脈血液循環(huán)障礙,胎盤螺旋動脈緊縮,內(nèi)徑明顯狹窄甚至完全阻塞,還能引起血管內(nèi)皮細胞受損,導(dǎo)致胎盤的血液灌注量明顯降低,胎盤缺血、缺氧,最終引起母胎并發(fā)癥的發(fā)生[4]。HDPs患者一般在孕20周之后才出現(xiàn)明顯癥狀,但此時孕婦和胎兒已經(jīng)發(fā)生了損傷,因此早發(fā)現(xiàn)和早治療對HDPs的轉(zhuǎn)歸具有重要臨床意義[5]。彩色多普勒超聲通過子宮下段和宮頸交接處檢測到的血流信號為子宮動脈血流頻譜,通過監(jiān)測血流動力學(xué)指標以反映動脈的血流情況,具有無創(chuàng)、可重復(fù)檢測、費用低等特點。子宮動脈血流動力學(xué)指標能夠反映母體-子宮-胎兒血液灌注情況,其中PI和RI是反映子宮動脈阻力的重要參考指標[6]。本研究顯示,HDPs組PI、RI和S/D水平明顯高于對照組,并且發(fā)現(xiàn)其隨著HDPs嚴重程度的升高而升高,不良妊娠結(jié)局組的PI、RI和S/D水平明顯高于良好妊娠結(jié)局組。這提示子宮動脈PI、RI和S/D水平升高時,可能會引起不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。HDPs患者由于自身血液運行受阻,灌注胎盤的血液量明顯降低,導(dǎo)致臍帶血灌注量明顯降低,胎兒在母體內(nèi)出現(xiàn)缺氧等并發(fā)癥,引起不良妊娠結(jié)局。PI、RI和S/D水平對HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局具有較高的預(yù)測效能,血流動力學(xué)指標聯(lián)合檢測的靈敏度為61.4%,特異度為90.2%,AUC為0.817,明顯高于單個指標的AUC。這說明3項血流動力學(xué)指標對預(yù)測HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局具有一定的價值,與文獻[7]報道的PI、RI和S/D水平在預(yù)測不良妊娠結(jié)局中具有一定臨床價值的結(jié)果一致。

sFlt-1最早在人臍靜脈內(nèi)皮細胞上發(fā)現(xiàn),其主要功能是與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合,而不發(fā)生轉(zhuǎn)錄,最終導(dǎo)致VEGF的功能障礙和滋養(yǎng)層細胞的增殖和浸潤,引起胎盤缺血和缺氧,導(dǎo)致妊娠期高血壓的發(fā)生[8]。本研究顯示,HDPs組血清sFlt-1水平明顯高于對照組,并且隨著HDPs嚴重程度的升高而出現(xiàn)明顯升高,并且不良妊娠結(jié)局組血清sFlt-1水平明顯高于良好妊娠結(jié)局組,說明血清sFlt-1水平是判斷HDPs嚴重程度和預(yù)后的重要指標,與文獻[9]報道血清sFlt-1是反映HDPs預(yù)后的指標結(jié)論基本一致。本研究顯示,血清sFlt-1為2 053.99 pg/mL時,預(yù)測HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的靈敏度為77.2%,特異度為90.2%,AUC為0.850,說明血清sFlt-1對預(yù)測不良妊娠結(jié)局具有較高的效能?，F(xiàn)已知sFlt-1可以抑制血管活性物質(zhì)的釋放,導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷,影響內(nèi)皮細胞的血氧供應(yīng),誘發(fā)全身的炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致其他臟器功能障礙[10],引起不良妊娠結(jié)局。

PLGF是一種分泌性糖蛋白,為VEGF家族中的成員,在妊娠早期水平較低,妊娠中期出現(xiàn)明顯升高,在妊娠晚期達到高峰[11]。其主要功能是促進胎盤血管螺旋化和血管成熟,對血流動力學(xué)的改善具有重要作用,明顯抑制胎盤滋養(yǎng)細胞的氧化應(yīng)激和機體炎癥介質(zhì),如白細胞介素等的釋放[8]。本研究顯示,HDPs組血清PLGF水平明顯低于對照組,并且PLGF隨著HDPs嚴重程度的升高而降低,不良妊娠結(jié)局組血清PLGF水平明顯低于良好妊娠結(jié)局組,與文獻[12]報道的結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn),當(dāng)血清PLGF為63.57 pg/mL時,預(yù)測HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的靈敏度為73.7%,特異度為78.4%,AUC為0.840,說明其預(yù)測不良妊娠結(jié)局具有較高的效能。本研究顯示,子宮血流動力學(xué)指標、sFlt-1和PLGF聯(lián)合檢測預(yù)測不良妊娠結(jié)局具有更高的效能,其靈敏度為89.5%,特異度為86.3%,AUC為0.940,明顯高于單項指標的AUC,說明各項指標在預(yù)測不良妊娠結(jié)局時具有一定的互補性?，F(xiàn)已知sFlt-1和PLGF之間具有一定的拮抗作用,在妊娠期高血壓發(fā)生時,血液循環(huán)中的sFlt-1水平出現(xiàn)顯著增高,促進機體血管內(nèi)皮細胞損傷,引起高血壓和蛋白尿[13]。而sFlt-1和PLGF是胎盤血管形成和胎盤發(fā)揮功能的主要細胞因子,在維持血管完整性、通透性及胎盤血管構(gòu)建方面具有關(guān)鍵性作用[14]。PLGF主要促進胎盤細胞的增殖,sFlt-1與相應(yīng)的受體結(jié)合后影響胎盤螺旋動脈的塑形過程,故sFlt-1和PLGF二者處于動態(tài)平衡[10],二者失衡可以導(dǎo)致妊娠期疾病的發(fā)生。

綜上所述,子宮動脈血流動力學(xué)指標、sFlt-1和PLGF水平與HDPs嚴重程度具有密切關(guān)系,子宮動脈血流動力學(xué)指標、sFlt-1和PLGF聯(lián)合檢測在預(yù)測不良妊娠結(jié)局中具有重要的臨床價值。