NLR、PLR、MHR與頸動脈粥樣硬化的關系研究*

張 京,朱 虹,吳欽欽,凃 乾

1.江漢大學醫學部,湖北武漢 430056;2.湖北省武漢市中心醫院全科醫學科,湖北武漢 430014

動脈粥樣硬化(AS)是缺血性卒中的重要病理基礎,而頸動脈是AS最常累及的部位,當頸動脈粥樣硬化(CAS)進展至頸動脈嚴重狹窄甚至閉塞、斑塊脫落堵塞顱內血管時,會直接引起缺血性卒中。臨床上出現腦缺血癥狀才來就診的患者往往錯過了治療的最佳時機,甚至會導致不可逆轉的后遺癥。因此,尋找簡單經濟的檢驗指標用于早期診斷顯得尤為重要。

基礎研究發現,當機體發生AS時,超敏C反應蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子、血清淀粉樣蛋白等傳統的炎癥指標水平顯著升高[1],但因其檢測費用較高、影響因素較多,未能在基層醫院廣泛開展。外周血炎癥指標,如中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR),以及與血脂代謝指標組合的單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)也能全面地反映機體的炎癥水平,已被證實與缺血性卒中患者發生CAS密切相關[2-4]。而在臨床工作中,醫師更重視缺血性卒中的一級預防,旨在發病前對CAS這一危險因素進行干預與控制。因此,本研究選取高血壓、2型糖尿病、高脂血癥等常見慢性病患者,探索NLR、PLR、MHR與其發生CAS的相關性,以期為患者早期診斷提供新的臨床參考指標,在早期識別卒中高危人群,減輕卒中帶來的疾病負擔。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采用回顧性研究方法,連續選取2020年12月至2021年12月于武漢市中心醫院進行頸動脈彩超檢查的604例住院患者,按照彩超檢查結果分為CAS組與非CAS組。納入標準:(1)包含高血壓、2型糖尿病、高脂血癥任意一種診斷;(2)年齡40～70歲;(3)臨床資料完整。排除標準:1型糖尿病、糖尿病急性并發癥、繼發性高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性卒中、感染性疾病、免疫系統疾病、血液系統疾病、嚴重肝腎功能不全患者,近1周服用過抗血小板聚集藥、抗菌藥物、免疫抑制劑、避孕藥、激素類藥物者,近6個月內有外傷或外科手術史者,妊娠期或哺乳期女性。本研究經武漢市中心醫院醫學倫理委員會審查通過(倫理批號:WHZXKYL2022-075)。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者入院時的臨床資料,包括年齡、性別、既往史(高血壓、2型糖尿病、高脂血癥等疾病史、手術史、用藥史)、吸煙史、實驗室檢查結果。中年定義為年齡≥40歲且<60歲,老年定義為年齡≥60歲。吸煙定義為每天吸煙1支以上,連續或累計吸煙時長超過6個月。實驗室檢查指標標本為患者禁食8～10 h后次日清晨采集的靜脈血。采用Sysmex XN-10分析儀檢測血常規相關參數,包括白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NE)、淋巴細胞計數(LY)、單核細胞計數(MO)、血小板計數(PLT)。使用Olympus AU5421分析儀檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清尿酸(UA)、血清肌酐(SCr)和空腹血糖(FPG)水平。NLR、PLR、MHR由以下公式計算:NLR=NE/LY;PLR=PLT/LY;MHR=MO/HDL-C。

1.2.2頸動脈彩超評估 頸動脈彩超由本院超聲科具有副主任醫師職稱以上的醫師進行評估,使用飛利浦IU-22型彩色多普勒超聲診斷儀(L9-3 MHz線陣探頭,探頭頻率5～10 MHz)對研究對象雙側頸動脈進行掃描。于受檢者頸動脈分叉近端后壁約1.5 cm處測量頸動脈內膜-中膜厚度(cIMT),檢測3次取平均值為最終結果。CAS為頸動脈內膜局限性增厚(1.0 mm≤cIMT<1.5 mm);CAS斑塊為cIMT≥1.5 mm,或大于周圍正常cIMT至少0.5 mm,或局限性內膜增厚大于周圍正常cIMT的50%,且有凸向管腔的局部結構變化。CAS組包括CAS與CAS斑塊患者;非CAS組為cIMT正常(cIMT<1.0 mm)且無CAS斑塊患者。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 經頸動脈彩超評估,將604例患者分為CAS組369例,非CAS組235例。CAS組與非CAS組相比,高血壓、2型糖尿病患者所占比例,以及TC、TG、UA、SCr水平差異無統計學意義(P>0.05);CAS組的男性、高脂血癥、吸煙史、老年患者比例,WBC、LDL-C、FPG、NLR、PLR、MHR高于非CAS組,而CAS組的HDL-C水平低于非CAS組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 CAS組與非CAS組臨床資料比較[n(%)或M(P25,P75)或

2.2各實驗室指標預測CAS的效能比較 以單因素分析中差異有統計學意義的實驗室指標為檢驗變量,以是否發生CAS為狀態變量,繪制ROC曲線。NLR、PLR、MHR、NLR聯合PLR對CAS的預測效能比較:NLR聯合PLR的曲線下面積(AUC)與NLR接近(Z=1.610,P=0.107),NLR的AUC高于PLR、MHR(Z=3.675,P<0.001;Z=2.132,P=0.033)。見表2、圖1。

圖1 各指標預測CAS的ROC曲線

表2 各實驗室指標預測CAS的效能比較

2.3二元Logistic回歸分析發生CAS的危險因素 以是否發生CAS為因變量,以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量,進行二元Logistic回歸分析,賦值見表3。結果顯示,NLR>1.98、PLR>105.8、MHR>0.31、LDL-C>3.10 mmol/L、FPG>10.13 mmol/L、老年是發生CAS的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 二元Logistic回歸分析賦值表

表4 二元Logistic回歸分析發生CAS的危險因素

3 討 論

炎癥反應是AS發生、發展中必不可少的環節[5]。全血細胞計數及血脂作為慢性病患者復查的基本檢驗項目在基層醫院已得到廣泛應用。NLR、PLR、MHR作為復合指標既可反映機體血管的炎癥反應狀態,又能避免單一細胞檢測結果易受感染、脫水等情況影響的缺陷,已被證實與冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展及患者預后密切相關[6-9]。本研究通過ROC曲線分析發現,僅有NLR、PLR可作為CAS的獨立預測因子,AUC均大于0.7,具有較高的診斷價值。MHR的AUC<0.7,說明其預測準確性較低。可能因為MHR值偏小,其變化差異也較小。而WBC、HDL-C、LDL-C、FPG的AUC接近0.5,預測價值低。通過二元Logistic回歸分析發現,在控制HDL-C、WBC、性別、高脂血癥、吸煙史等混雜因素后,高水平NLR、PLR、MHR仍是CAS的獨立危險因素,而傳統危險因素如老年、LDL-C及FPG偏高同樣也在本研究中證實。這與既往國內外研究結果一致[10-11]。

在選擇素、整合素的作用下,中性粒細胞聚集在一起,單核細胞進入病變的動脈中形成泡沫細胞;中性粒細胞還能促使炎癥細胞與致動脈粥樣硬化性脂蛋白相互作用,加速AS血栓形成;在中性粒細胞活化過程中會釋放具有細胞毒性和血栓效應的多形核白細胞胞外誘捕網(NETs)[12]。而淋巴細胞具有對抗AS的作用[13]。機體在炎癥期間會誘導淋巴細胞在淋巴器官重新分布,外周血淋巴細胞凋亡增強,淋巴細胞進一步減少,這不僅推動了炎癥反應的進程,也促進了AS的形成[14]。血小板與血管內皮細胞及白細胞的相互作用同時促進了動脈壁炎癥的發生、發展[15]。臨床上多數AS患者血小板功能亢進,同時也對各種致敏因素敏感,抗血小板聚集藥物也是治療AS的重要手段。NLR綜合了固有性(中性粒細胞)和適應性(淋巴細胞)兩種不同的炎癥反應,反映激活因子與調節因子之間的平衡狀態,而PLR結合了血栓形成和炎癥參數,它們能更加全面穩定地反映血管的炎癥程度。MASSIOT等[16]發現NLR和PLR水平高的患者發生癥狀性頸內動脈狹窄的比例更高。而約90%的頸動脈狹窄性病變是由CAS所致。本研究發現NLR的cut-off值為1.98,這與LI等[17]得出的結果相似,他們在中國開展了一項大規模的隊列研究,結果發現NLR與CAS的患病率呈正相關,當NLR的臨界值為2.06,預測效能最佳。石程程等[18]在急性腦梗死患者中發現NLR、PLR與CAS斑塊的穩定性相關,該研究還納入了超敏C反應蛋白進行Logistic回歸分析,結果顯示只有NLR、PLR是CAS斑塊不穩定的獨立危險因素,而不是傳統炎癥指標超敏C反應蛋白。這提示NLR、PLR這類新型炎癥指標可能比傳統炎癥指標的預測效能更佳。

單核細胞作為泡沫細胞的前身,參與AS的全過程。HDL-C具有抗炎、抗氧化應激及促進微血栓溶解的作用,被譽為“血管清道夫”,是血管的保護性因子。MHR整合、體現了單核細胞的致炎作用和HDL-C的抗炎作用,對于AS的預測更具優勢。YURTDAS等[19]納入了300例頸動脈有不同程度狹窄的無癥狀患者,在血管造影前評估了患者的MHR、纖維蛋白原與清蛋白比值(FAR)、超敏C反應蛋白,進行相關性分析發現頸動脈狹窄的程度與MHR相關,與FAR、超敏C反應蛋白無關。以上研究提出MHR診斷頸動脈狹窄的cut-off值為0.61,靈敏度為75%,特異度為70%,均高于本研究[19]。這提示MHR可預測CAS的進展,其是否能預測CAS的發生還有待進一步探討。

本研究還比較了NLR、PLR、MHR單獨,以及NLR聯合PLR預測CAS發生的效能,結果發現,NLR優于PLR,PLR優于MHR,NLR聯合PLR與單一NLR比較,差異無統計學意義(P>0.05)。當NLR的臨界值為1.98時,靈敏度為64.77%,特異度為78.30%,其綜合預測效能在單一指標中最佳。當PLR的cut-off值為105.80時,靈敏度為87.26%,特異度為46.81%,容易誤診。NLR聯合PLR預測可提高單一NLR的靈敏度,臨床中聯合應用NLR、PLR可減少CAS患者的漏診。BAO等[20]發現在頸動脈血管成形支架置入術患者中NLR預測術后再狹窄的效能強于PLR。這也提示NLR可能更適合作為預測CAS的炎癥標志物。

本研究存在一定局限性:分析了NLR、PLR、MHR與CAS之間的關系,其因果關系還需要進一步研究證實;此外,回顧性研究受到病歷資料限制,未能納入超敏C反應蛋白這類傳統炎癥指標進行比較,也未能分析性激素水平、體質量指數、腰圍、生活方式等其他可能有影響的變量。基于以上問題,未來還需要多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究。

綜上所述,高水平的NLR、PLR、MHR與CAS的發生密切相關,NLR>1.98、PLR>105.8具有較高的預測價值,二者聯合預測更為準確,可在臨床中推廣,這有助于早期篩查出未診斷及亞臨床的CAS患者,防止心腦血管不良事件的發生。