谷草轉氨酶與谷丙轉氨酶比值與食管癌放化療預后的相關性

崔娟娟 王玲燕 俞岑明

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤,具有發病隱匿、侵襲性、預后差的特點。最新數據表明,我國是食管癌的高發國家,2020年初發病率與死亡率分別為22.4/10萬和20.8/10萬[1-2]。放射治療是食管癌的主要治療手段之一,研究表明即使聯合同步化療后5年的生存率僅30%左右,局部區域復發和遠處轉移仍是食管癌治療失敗的主要原因。盡管目前已知多種與腫瘤預后相關的生物學標志物[3],但迄今為止仍缺乏靈敏高效的指標來預測食管癌治療的預后。近年的研究表明血清學指標在惡性腫瘤的診斷及預后評估中具有檢測便捷、經濟、可重復檢測等優勢。已有相關研究表明谷草轉氨酶(AST)與谷丙轉氨酶(ALT)的比值(DRR)可作為鼻咽癌、腎癌、胰腺癌等惡性腫瘤的獨立預后因素[4-6],但有關DRR與食管癌預后的相關研究未見報道。本文通過回顧性分析280例接受放化療的食管癌患者的臨床資料,探討治療前患者的DRR水平與食管癌放化療后5年生存率的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2016年12月于南通大學附屬腫瘤醫院放療科接受放化療綜合治療的食管鱗癌患者280例。根據2009年全國非手術治療食管癌臨床分期標準草案對入組患者進行分期。入組標準:①患者初診,組織學類型為食管鱗狀細胞癌;②ECOG評分0～2分;③接受放化療相結合的綜合治療;④具備完整的治療及隨訪資料。排除標準:①既往曾接受手術、化療等抗腫瘤治療;②具有放化療禁忌證;③單純放療的患者;④同時合并其他惡性腫瘤;⑤Ⅳ期食管癌;⑥有嚴重的肝臟疾病患者。

1.2 方法

抽取患者的空腹外周靜脈血,收集患者的臨床基線資料和檢驗指標。綜合患者的一般狀況、腫瘤分期以及患者意愿選擇同步放化療或序貫放化療。化療方案選擇以順鉑為基礎的聯合方案或以替吉奧單藥口服的化療方案。放療靶區及鄰近正常組織器官的勾畫參照定位CT,結合胃鏡檢查、食管鋇餐造影以及增強CT或PET/CT等影像學資料綜合考慮,所有患者均采用調強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT),同步放化療患者放療劑量54～60 GY,不能耐受或拒絕同步放化療的患者接受序貫放化療,放療劑量60～66 GY,分次劑量2 GY,每周5次。

1.3 隨訪

對患者的隨訪以門診復查及電話隨訪為主。完成治療后前2年每3個月門診復查1次,2年后每半年復查1次。總生存期(overall survival,OS)是指從治療開始至任何原因死亡的時間,或至截止隨訪時間。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 DRR的最佳截斷值分析

建立以預測患者OS為目標的ROC曲線(圖1),DRR的曲線下面積(AUC)為0.715(P=0.036),最佳截斷值(cutoff)為1.29,其敏感性和特異性分別為65.3%和71.2%。根據DRR的cutoff值將入組患者分為高DRR組(DRR>1.29)和低DRR組(DRR≤1.29)。

圖1 食管癌患者DRR的ROC曲線

2.2 DRR與食管鱗癌臨床病理參數的關系

治療前DRR水平與患者性別、年齡、病灶部位以及放化療方案無關(P>0.05),與腫瘤的T分期(P=0.001)、N分期(P=0.004)、TNM分期(P=0.044)、腫瘤分化程度(P=0.009)相關。見表1。

表1 DRR水平與食管癌患者臨床病理特征的關系/例

2.3 預后影響因素的分析

Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,高DRR水平與患者較差的OS相關(圖2)。單因素分析顯示 T 分期、N 分期、TNM 分期、腫瘤分化程度、放化療方案、血清DRR水平均與OS相關(P<0.05)。COX多因素分析結果顯示,T分期、N分期、TNM分期、腫瘤分化程度和DRR水平是影響OS的獨立因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響食管鱗癌患者OS的單因素及多因素分析

圖2 高DRR組與低DRR組的生存曲線比較

3 討論

食管癌患者大多數在疾病早期沒有明顯的臨床癥狀,不易被察覺,導致病變發現較晚,預后較差,在臨床實踐中對食管癌進行準確的預后預測是提高其生存率的關鍵之一。預測預后的生物標志物有助于臨床醫師根據患者的預后風險分層提供個性化的精準的治療方案。

ALT和AST是反映肝臟功能的常用指標,ALT具有肝臟特異性,而AST在不同的組織類型中廣泛表達[7]。Warburg 效應提出腫瘤細胞在氧充足的條件下主要通過糖酵解途徑來滿足細胞增殖的需求[8]。ALT 催化丙酮酸和谷氨酸轉化為丙氨酸和 α-酮戊二酸,在糖酵解和谷氨酰胺代謝中起作用。另有研究表明,AST對蘋果酸-天冬氨酸穿梭的功能至關重要,而蘋果酸-天冬氨酸穿梭在糖酵解中發揮著重要作用。此外,還有研究表明氧化應激和炎癥可導致肝損傷[9],升高的 AST/ALT 比值則代表體內高氧化應激和炎癥環境,而氧化應激和炎癥與癌癥的發展密切相關[10-12]。因此,AST/ALT比值(DRR)是潛在生物標志物。

血清AST與ALT的比值由De Ritis教授提出,最初用于區分急性肝炎的病因[13],后此比值被命名為DRR,并用于反映肝細胞壞死的嚴重程度[14]。近年來相關研究發現,DRR與多種惡性腫瘤的預后密切相關。趙鵬躍通過對242 例行腹腔鏡直腸癌根治術的患者進行回顧性分析,結果表明術前DRR是患者術后1年并發癥發生的獨立危險因素之一。患者術前DRR是越高,則術后1年出現并發癥的風險越高[15]。Yun-Sok Ha等研究表明,對于接受根治性膀胱切除術的膀胱癌患者而言,升高的DRR值與較差的預后顯著相關。此外DRR被發現是轉移、癌癥相關性死亡和總死亡的獨立預后因素[16]。Olivia回顧性分析了515名口腔癌和口咽癌患者治療前的DRR,在此研究中高DRR組的預后更差,DRR是生存預后的預測指標[17]。本研究也得出類似結果,食管癌患者放化療前的DRR值與其預后相關,高DRR組的OS較低DRR組顯著縮短,DRR是接受放化療治療的食管癌患者的獨立影響因素。

綜上所述,食管癌患者放化療前的DRR值與其生存預后有一定相關性,是食管癌患者不良預后的獨立預測指標。不過本研究也有一定局限性,首先,化療藥物等對肝功能會有一定的影響;其次,本研究為單中心的回顧性分析,樣本量不大,且對DRR的研究僅局限于治療前,未觀察放化療期間以及放化療后的DRR動態變化,未來需要進一步進行大規模前瞻性多中心的隨機臨床研究來驗證DRR在預測食管鱗癌預后中的價值。