血清LMR預測多發性骨髓瘤化療聯合免疫調節劑治療效果的價值

張俊霞 段鵬月 楊麗鴿

多發性骨髓瘤是一種漿細胞疾病[1]。臨床上通常采用化療,具有一定療效,但治療后復發率較高,嚴重影響預后[2]。因此,臨床需要一種有效的治療手段來提高預后效果,降低復發率。有研究發現,樹突狀細胞與細胞因子誘導的殺傷細胞在共同培養后具有很強的抗腫瘤效果[3]。本研究將樹突狀細胞-細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療與化療聯合使用,但臨床缺少一個有效的評價指標來判斷治療效果。目前,國外已有大量學者發現腫瘤患者預后不良時血清外周血淋巴細胞(absolute lymphocyte count,ALC)水平較低,單核細胞(absolute monocyte count,AMC)水平可預測結直腸癌等惡性腫瘤患者預后情況[4]。國內對血清ALC與AMC的研究相對較少,但許多學者認為血清外周血淋巴/單核細胞比值(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)在一定程度上可以輔助判斷患者預后情況。本研究對化療聯合免疫調節劑治療多發性骨髓瘤患者的血清LMR進行了分析,評估了血清LMR對多發性骨髓瘤患者化療聯合免疫調節劑治療效果的預測價值,為臨床判斷治療效果提供參考依據,現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年1月在我院行化療聯合免疫調節劑治療的93例多發性骨髓瘤患者為觀察組,并選取91例同期健康體檢者為對照組。納入標準:①均符合臨床多發性骨髓瘤診斷標準[5];②均無多發性骨髓瘤以外的其他惡性腫瘤。排除標準:①具有化療藥物過敏者;②臨床或影像資料不全者;③患有血液系統疾病者。93例多發性骨髓瘤中男性51例,女性42例,年齡50～71歲,平均年齡(60.88±9.83)歲,健康體檢者中男性50例,女性41例,年齡49～72歲,平均年齡(61.12±9.58)歲。發性骨髓瘤所有患者根據《WHO多發性骨髓瘤的診斷與分期》標準[6]進行臨床分期,Ⅰ期患者25例,Ⅱ期患者32例,Ⅲ期患者36例。2組患者一般資料比較,差異不存在統計學意義,具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法

觀察組患者給予化療聯合免疫調節劑治療,具體化療方法(VD方案:硼替佐米聯合地塞米松):硼替佐米(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20183102,規格:1.0 mg)1.2 mg/m2,給藥時間為第1、4、8、11天,地塞米松(沈陽廣大制藥有限公司,國藥準字H20052186,規格:2 mg)20 mg/d靜滴,給藥時間為d1～2、d4～5、d8～9、d11～12。免疫調節劑治療方法(樹突狀細胞-細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療):在第1天化療前2 h采集患者外周血液,并提取單個核細胞分離,然后進行體外細胞誘導,治療第7天后將樹突狀細胞與細胞因子誘導的殺傷細胞按1∶10的比例混合,在化療第15天開始回輸進患者體內,1次/天,回輸分為6次,每次輸入細胞(30～40)×109。輸入時用生理鹽水重懸(100 ml)對細胞進行離心洗滌,輸入控制在2 h內,1月為1個治療周期,均治療1個周期后評估療效。

1.3 療效評價標準

參照《血液病診斷及療效標準》[7]評估觀察組治療后療效。完全緩解:患者持續6周以上尿中或血液中單克隆M蛋白消失,骨髓活檢漿細胞持續陰性或者低于5%;部分緩解:尿中或血液中單克隆M蛋白、漿細胞減少超過50%;輕微緩解:尿中或血液中單克隆M蛋白、漿細胞減少為25%～49%;無效(疾病穩定與疾病進展):各指標變化低于25%,至少維持3個月,或者病情加重,尿中或血液中單克隆M蛋白、漿細胞出現增加現象。

1.4 檢測方法

觀察組治療前后均于清晨抽取空腹靜脈血3 mL,對照組于健康體檢時及1個月后抽取清晨空腹靜脈血3 mL。均放入離心機以3000 r/min速度進行10 min離心處理并取上清液,利用全自動血細胞分析儀(麥迪卡醫療設備蘇州有限公司)檢測ALC、AMC水平,并計算出LMR。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組血清ALC、AMC、LMR水平的比較

治療后觀察組血清ALC、AMC、LMR水平均明顯高于治療前,且治療前與治療后觀察組血清LMR水平明顯低于對照組,差異存在統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清ALC、AMC、LMR水平的比較

2.2 觀察組不同療效血清ALC、AMC、LMR水平的比較

觀察組經治療后完全緩解42例,部分緩解27例,輕微緩解18例,無效6例。完全緩解組血清ALC、AMC、LMR水平最高,其次為部分緩解組和輕微緩解組,無效組最低,4組血清ALC、AMC、LMR水平比較,差異存在統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組不同療效血清ALC、AMC、LMR水平的比較

2.3 血清ALC、AMC、LMR水平與療效的相關性

血清ALC、AMC、LMR水平與多發性骨髓瘤化療聯合免疫調節劑治療效果均呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 血清ALC、AMC、LMR水平與療效的相關性

2.4 血清LMR水平對多發性骨髓瘤患者治療效果的預測價值

ROC曲線分析得出,血清LMR水平預測多發性骨髓瘤患者治療效果的AUC為0.750,SE為0.037,P<0.001,靈敏度為74.7%,特異度為68.8%,95% 置信區間為0.678～0.822。見圖1。

圖1 ROC曲線圖

3 討論

多發性骨髓瘤病因尚未明確,是一個長期性疾病,目前不能完全治愈,常見臨床典型癥狀為骨骼損害、腎功能損害、貧血、感染等,由于較多患者骨被破壞,骨折成為常見并發癥[8-9],其好發于中老年人,毒物、有化學物質及放射線接觸史者等人群。相關流行病學顯示,多發性骨髓瘤男性發病多于女性,且發病率隨著我國人口老齡化增加而呈現上升趨勢,學者們估計我國發病率每年有(1.0～2.5)/10萬[10-11]。樹突狀細胞-細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療是將患者外周血液中單核細胞分離并培養,使之誘導擴增為樹突狀細胞與細胞因子誘導的殺傷細胞,將兩者按比例混合后回輸到患者體內,但由于多發性骨髓瘤患者不僅體液免疫下降,而且細胞免疫也存在異常,外加上對一些細胞免疫的殺傷本身也不敏感,導致單一的免疫調節劑治療效果并不佳[12-13]。VD方案中硼替佐米在一定程度上可逆轉患者紊亂的免疫狀態,使多發性骨髓瘤對免疫細胞的敏感性增加[14]。因此,化療聯合免疫調節劑治療可能會具有更好的治療效果。

炎癥在癌癥疾病中具有重要作用,腫瘤微環境中的炎性細胞在腫瘤發生、發展中具有一定作用,且腫瘤細胞能刺激機體全身炎癥,將腫瘤情況展現在各種炎性標志物的變化中[15]。本研究結果中顯示,治療后觀察組血清ALC、AMC、LMR水平均明顯高于治療前,且治療前與治療后觀察組血清LMR水平明顯低于對照組。提示化療聯合免疫調節劑治療具有較好的療效,且觀察組治療后血清LMR由治療前(4.36±3.41)升高到(5.38±2.96),說明血清與多發性骨髓瘤療效相關,可預測多發性骨髓瘤化療聯合免疫調節劑治療患者的預后。血清LMR首先在彌漫性大B細胞淋巴瘤患者中發現與患者預后存在關系,近年來,在許多實體瘤患者預后研究中逐漸證實與LMR同樣存在相關性[16]。在早期三陰性乳腺癌患者的研究中發現,LMR可作為患者長期生存的預測因素;在胰腺癌患者接受姑息化療后發現,LMR可作為預后指標;在結直腸癌患者化療治療后發現,LMR變化反映了化療效果;在肺癌患者接受手術治療預后較好時發現LMR升高[17-19]。因此,越來越多的研究證明疾病的診斷、療效及預后和外周血液中的相關炎性指標存在相關性。ALC、AMC均是免疫細胞,可通過抑制腫瘤血管生成、局部免疫抑制,改變患者機體中腫瘤微環境[20]。已有研究證明,患者總生存期與低淋巴細胞計數呈負相關,腫瘤患者預后較差與高單核細胞計數具有關聯[21]。LMR是一個經濟便利、可常規進行的檢測指標,因此,在早期預測腫瘤患者預后中具有一定價值。袁茂林等[22]發現術前外周血LMR在應用新輔助化療治療的乳腺癌患者療效中具有預測價值。徐明彬等[23]認為術前外周血LMR可作為腎透明細胞癌患者獨立預后因素。畢海等[24]學者研究發現術前LMR在根治性膀胱全切患者生存預后中具有重要預測價值。本研究結果中顯示,血清ALC、AMC、LMR水平與多發性骨髓瘤化療聯合免疫調節劑治療后療效均呈正相關。并進一步通過ROC曲線分析得出,血清LMR水平預測多發性骨髓瘤患者治療后預后的AUC為0.750,靈敏度為74.7%,特異度為68.8%,95% 置信區間為0.678～0.822,說明血清LMR對多發性骨髓瘤化療聯合免疫調節劑治療后療效預測具有一定價值。與徐璐等[25]研究結果相似,指出外周血LMR對宮頸癌患者預后具有較高的預測價值。

綜上所述,血清LMR在對多發性骨髓瘤化療聯合免疫調節劑治療效果的預測中具有重要價值,血清LMR上升提示患者預后較好。