西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD的療效及其對患者糖脂代謝、肝功能、脂肪因子的影響

丁紅霞，田勇，禹遠遠，崔曉磊，李進，王俊宏，謝赫男

1.平頂山市第一人民醫院內分泌科，河南 平頂山 467000；

2.河南省人民醫院老年醫學科，河南 鄭州 450000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是2 型糖尿病(T2DM)常見的合并癥，有研究報道，T2DM患者NAFLD患病率可達21%～78%，隨NAFLD病情進展可引起肝硬化、肝細胞癌等，嚴重影響患者生命健康[1-2]。二甲雙胍是治療T2DM 患者的一線首選藥物，是一種效果較好的胰島素增敏劑，可有效促進機體胰島β細胞的增殖和分化，阻止胰高血糖素的分泌，改善β細胞功能，減緩胃排空，增加飽腹感，抑制食欲，有效降低患者體質量，改善糖脂代謝，在延緩或抑制NAFLD進展中也具有一定作用[3]。但部分患者單用二甲雙胍治療的療效一般，聯合用藥可改善療效。西格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制劑，能通過降低DPP-4的活性，促進胰島素的分泌，改善血糖，能促進尿糖排泄，減少機體內糖化血紅蛋白(HbA1c)的表達，降低血脂、血壓、體質量，且減少不良心血管事件及死亡發生的風險[4]。近期研究也報道，西格列汀可保護肝功能，降低肝臟脂肪，在NAFLD 治療具有具有良好應用前景[5]。本研究旨在探討西格列汀聯合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者的療效及其對患者糖脂代謝、肝功能、脂肪因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年5 月至2022 年6 月平頂山市第一人民醫院收治的116 例T2DM 合并NAFLD患者作為研究對象。納入標準：(1)符合T2DM[6]和NAFLD[7]的診斷標準；(2)經運動、飲食、口服二甲雙胍或者其他降糖藥＞3 個月但血糖控制仍不理想，HbA1c 水平＞7.5%，空腹血糖(FPG)水平＞7.0 mmol/L；(3)經超聲檢查提示脂肪肝；(4)近期未應用他汀類、糖皮質激素等影響脂質代謝、炎癥指標水平藥物；(5)同意本研究采用的藥物治療方案，簽署同意書。排除標準：(1)伴有腫瘤、重癥感染者；(2)處于慢性疾病活動期者；(3)有嚴重的臟器功能性或器質性病變者；(4)合并有炎癥性腸病、胰腺炎、風濕免疫、血液系統相關病變者；(5)伴有精神障礙性疾病者；(6)藥物性肝病、酒精性肝炎等其他類型肝病；(7)酒精攝入量女性≥70 g/周，男性≥140 g/周。按隨機數表法將患者分為二甲雙胍組和西格列汀聯合組，每組58 例。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups[,n(%)]

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1.2 治療方法 所有患者均進行飲食調控、合理運動等基礎管理。二甲雙胍組患者在此基礎上予以鹽酸二甲雙胍片(生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20023370，藥品規格：0.5 g×10片×6板/盒)治療，初始劑量0.5 g/次，1次/d，若血糖指標依然偏高，可遵醫囑適當增加劑量，每日最大劑量不超過2 g，最高劑量1 g/次，2次/d。血糖降至正常后，遵醫囑下調劑量至0.5 g/次維持治療。西格列汀聯合組在二甲雙胍組治療的基礎上聯合西格列汀治療。鹽酸二甲雙胍的服用劑量和頻次與二甲雙胍組相同；磷酸西格列汀(生產廠家：杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字：J20140095，藥品規格：0.1 g×7片/盒)，0.1 g/次，1次/d，餐前口服。兩組均持續治療6個月后評估療效。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)臨床效果：治療6 個月后評價療效。療效評價標準[8]：臨床癥狀與體征未見改善，CT肝臟密度較治療前提高，但仍較脾臟低5 HU 以上，肝功能指標較治療前降低＜1/3 為無效；臨床癥狀與體征有所改善，CT 肝臟密度明顯提高，但仍較脾臟低1～5 HU，肝功能指標降低≥1/3，但仍未恢復正常為有效；臨床癥狀與體征消失，CT肝臟密度值回歸正常，且高于脾臟密度值，肝功能指標恢復正常為顯效，總有效率=(有效+顯效)/總例數×100%。(2)糖脂代謝指標、肝功能指標、脂肪因子：治療前和治療6個月后，抽取兩位患者肘部靜脈血約6 mL(晨起空腹)，其中3 mL 靜脈血離心10 min (離心速度3 500 r/min，離心半徑8 cm)后，取上層血清，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清HbA1c、趨化素(chemerin)、攝食抑制因子-1(nesfatin-1)水平，采用葡萄糖氧化酶法測定患者空腹血糖(FPG)水平；并以全自動生化分析儀(日立，7600)測定患者血清γ-谷氨酰基轉移酶(GGT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平；將另外3 mL靜脈血采取同樣的方式離心處理后，取血漿備用，采用全自動生化分析儀(日立，7600)測定血漿高密度和低密度的脂蛋白膽固醇(HDL-C、LDL-C)水平。(3)BMI、肝臟脂肪含量、CT 肝脾密度比值、非酒精性脂肪性肝纖維化程度：治療前和治療6個月后，根據身高、體質量計算患者的BMI；采用全數字彩色多普勒超聲診斷儀(品牌：西門子，型號：Sonoline G50)測定患者的肝臟脂肪含量；應用多層螺旋CT(廠家：Philips 公司，型號：i-CT256)測定患者的肝臟、脾臟密度，并計算CT 肝脾密度比值；應用非酒精性脂肪性肝纖維化評分(NAFLDFS)標準評估患者的非酒精性脂肪性肝纖維化程度[9]，NAFLDFS 評分=-1.675+0.094×BMI+0.037×年齡+0.99×AST/ALT+1.13×空腹血糖調節受損/糖尿病-0.66×白蛋白水平-0.013×血小板計數，評分＞0.676 判定為肝纖維化。(4)不良反應：治療期間，記錄兩組患者的胃腸道反應、泌尿系統感染、低血糖等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0 統計軟件分析數據。計量資料符合正態分布且方差齊，以均數±標準差()表示，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料比較行χ2檢驗，若理論頻數＜1，Fisher's 精確檢驗，理論頻數≥1 且≤5，用校正檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 治療期間，兩組患者均無中途退出者。治療6 個月后，西格列汀聯合組患者的治療總有效率為77.59%，明顯高于二甲雙胍組的60.34%，差異有統計學意義(χ2=4.028，P=0.045＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of clinical effects between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標比較 治療前，兩組患者的HbA1c、FPG、LDL-C、HDL-C 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療6 個月后，兩組患者的HbA1c、FPG、LDL-C水平明顯低于治療前，HDL-C 水平明顯高于治療前，且西格列汀聯合組患者的HbA1c、FPG、LDL-C 水平明顯低于二甲雙胍組，HDL-C水平明顯高于二甲雙胍組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標比較()Table 3 Comparison of glucose and lipid metabolism indexes between the two groups before and after treatment()

表3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標比較()Table 3 Comparison of glucose and lipid metabolism indexes between the two groups before and after treatment()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的肝功能指標比較 治療前，兩組患者的血清GGT、AST、ALT 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療6 個月后，兩組患者的血清血清GGT、AST、ALT 水平明顯低于治療前，且西格列汀聯合組的血清GGT、AST、ALT 水平明顯低于二甲雙胍組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的肝功能指標比較(，U/L)Table 4 Comparison of liver function indicators between the two groups before and after treatment(,U/L)

表4 兩組患者治療前后的肝功能指標比較(，U/L)Table 4 Comparison of liver function indicators between the two groups before and after treatment(,U/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的血清chemerin、nesfatin-1 水平比較 治療前，兩組患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療6 個月后，兩組患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平明顯低于治療前，且西格列汀聯合組患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平明顯低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血清chemerin、nesfatin-1水平比較，ng/mL)Table 5 Comparison on serum levels of chemerin and nesfatin-1 between the two groups before and after treatment(,ng/mL)

表5 兩組患者治療前后的血清chemerin、nesfatin-1水平比較，ng/mL)Table 5 Comparison on serum levels of chemerin and nesfatin-1 between the two groups before and after treatment(,ng/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 兩組患者治療前后的BMI、肝臟脂肪含量、CT 肝脾密度比值、NAFLDFS 評分比較 治療前，兩組患者的BMI、肝臟脂肪含量、CT 肝脾密度比值、NAFLDFS評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療6 個月后，兩組患者的BMI、肝臟脂肪含量、NAFLDFS 評分明顯低于治療前，CT 肝脾密度比值明顯高于治療前，且西格列汀聯合組患者的BMI、肝臟脂肪含量、NAFLDFS 評分明顯低于二甲雙胍組，CT肝脾密度比值明顯高于二甲雙胍組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的BMI、肝臟脂肪含量、CT肝脾密度比值、NAFLDFS評分比較()Table 6 Comparison of BMI,liver fat content,CT liver spleen density ratio,and NAFLDFS between the two groups before and after treatment()

表6 兩組患者治療前后的BMI、肝臟脂肪含量、CT肝脾密度比值、NAFLDFS評分比較()Table 6 Comparison of BMI,liver fat content,CT liver spleen density ratio,and NAFLDFS between the two groups before and after treatment()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.6 兩組患者治療期間的不良反應比較 治療期間，西格列汀聯合組患者的不良反應發生率為12.07%，略高于二甲雙胍組的8.62%，但差異無統計學意義(χ2=0.372，P=0.542＞0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療期間的不良反應比較(例)Table 7 Comparison of adverse reactions between the two groups during treatment(n)

3 討論

目前，在糖尿病治療中，除常規降糖措施外，一般需對血脂、血壓、體質量等多種危險因素采取綜合干預[10]。積極治療NAFLD 可延緩NAFLD 向終末期肝病進展，改善患者預后[11-12]。因此，在治療T2DM合并NAFLD 患者時，應首選具有降糖作用，同時兼具減重、降脂、減輕胰島素抵抗與脂肪肝作用的藥物。

本研究采用西格列汀聯合二甲雙胍聯合治療T2DM合并NAFLD患者，結果顯示，治療6個月后，西格列汀聯合組治療總有效率高于二甲雙胍組，差異有統計學意義(P＜0.05)；西格列汀聯合組HbA1c、FPG、LDL-C 水平、血清GGT、AST、ALT 水平、BMI、肝臟脂肪含量、NAFLDFS評分均低于二甲雙胍組，HDL-C水平、CT肝脾密度比值均高于二甲雙胍組，差異有統計學意義(P＜0.05)，與田松明[13]、周玉等[14]研究結果相似，表明西格列汀聯合二甲雙胍治療可有效改善糖脂代謝與肝功能，降低BMI、肝臟脂肪含量、脂肪肝與肝纖維化程度，提升療效。分析原因在于，二甲雙胍作為治療T2DM的首選藥物，在改善機體胰島素抵抗的同時，可在一定程度上改善BMI。對合并NAFLD 的T2DM 患者，采取二甲雙胍治療，對部分患者的療效一般，需與其他降糖、降脂藥物聯合使用，以提高療效。且二甲雙胍對改善肝臟脂肪變性的作用有限[15]。而西格列汀可有效抑制機體腎臟對葡萄糖的再吸收，下調腎葡萄糖閾值，加速尿糖排泄，起到降糖效應；且其能調節機體內源性葡萄糖的生成，空腹狀態下胰高血糖素表達提升，胰島素敏感性升高，可減輕胰島素抵抗[16]；同時，西格列汀有一定的降脂、減重作用；另有研究指出，西格列汀還可提升鋅-A2-糖蛋白、脂聯素水平，減輕體重，抑制游離脂肪酸表達，抑制肝臟脂質生成，改善慢性炎癥狀態，減輕脂質過氧化反應，進而降低脂肪肝病變程度與纖維化程度，下調肝臟脂肪含量[17]。西格列汀聯合二甲雙胍可起到協同調節糖脂代謝、減重、改善機體對胰島素抵抗與肝功能等作用，進而提升治療效果。

機體內脂肪組織的功能紊亂可導致脂肪因子的異常表達[18]。chemerin、nesfatin-1均為新型脂肪因子，其中chemerin參與糖脂代謝與胰島素抵抗調節，且可促進炎癥因子分泌，增加肝臟炎癥反應，加劇胰島素抵抗，促進T2DM、NAFLD發生、進展；nesfatin-1可調節血糖、抑制攝食、降低體重等，對機體能量代謝具有重要作用，且可參與胰島素抵抗進程，在T2DM患者體內，其表達呈代償性提高。本研究結果證實，治療6 個月后，西格列汀聯合組血清chemerin、nesfatin-1 水平低于二甲雙胍組，差異有統計學意義(P＜0.05)。表明西格列汀聯合二甲雙胍治療可降低血清chemerin、nesfatin-1 水平。究其原因，西格列汀具有降低血脂、減少體質量和肝臟脂肪含量等作用，西格列汀還可有效促進機體腸道內胰島素的分泌,抑制餐后糖分解，進而降低血糖，減少nesfatin-1 和chemerin 的代償作用，降低機體內血清nesfatin-1和chemerin水平。

本研究結果還顯示，治療期間，西格列汀聯合組患者不良反應發生率與二甲雙胍組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，表明西格列汀聯合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD不良作用少，具有較高的用藥安全性。這可能是因為，西格列汀已經過臨床驗證，給藥劑量在安全范圍內，合理用藥不會顯著增加不良反應發生風險。

綜上所述，西格列汀聯合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者臨床療效較好，可有效改善糖脂代謝與肝功能，降低BMI、肝臟脂肪含量、脂肪肝與肝纖維化程度，并下調血清chemerin、nesfatin-1水平，具有較高的安全性。