高脂血癥性急性胰腺炎病因、發病機制及嚴重程度評估研究新進展

陸秀仙，覃玉桃 綜述 吳英寧 審校

右江民族醫學院附屬醫院放射科，廣西 百色 533000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的病因主要是膽道結石，其次是酒精，但隨著高脂飲食越來越普遍的出現在人們的生活中，高脂血癥(hyperlipidemia，HL)、肥胖、糖尿病等日益增多，因此高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP)的發病人數日益增加[1]，該病臨床上以青年患者多見，臨床癥狀重、病情反復、并發癥多且較重[2]，給人們的健康帶來了影響，經濟上也造成巨大負擔，從而引起了臨床醫生的廣泛關注和重視。因此，正確地認識HLAP的病因、發病機制并評估其嚴重程度對疾病的診斷、預防、治療及進一步研究迫在眉睫。本文就高脂血癥性急性胰腺炎的病因、發病機制、嚴重程度評估做如下綜述：

1 HLAP的病因

研究發現HLAP 的主要病因為HL，而HL以高甘油三脂(TG)為主，有時伴有膽固醇(TC)升高。查閱國內外的相關內容，目前沒有發現有關HLAP 的標準診斷指南，臨床上根據《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》比較認可的診斷是在成立AP診斷的基礎上：實驗室血脂檢查TG＞11.2 mmol/L或TG 5.65～11.2 mmol/L，同時伴有乳糜血，并排除其他常見病因(如膽道結石、酒精、藥物、感染等)[3]。引起HL的原因主要包括兩個方面：原發性和繼發性。其中原發性病因表現為TG異常增高，人體的TG主要是通過脂質代謝而來，即是由肝臟合成分泌的極低密度脂蛋白、乳糜微粒與載脂蛋白CII結合并在脂蛋白脂酶(LPL)作用下產生。HL根據Fredrickson分為5型，臨床上以I型、Ⅳ和V型多見，其主要特點為高TG 血癥，可直接或在誘因下引發AP，而Ⅱ型、Ⅲ型為單純的高TC血癥或同時合并輕中度高TG血癥，與HLAP 的發生無直接關系[4]。繼發性HL 主要是與糖尿病、酒精、吸煙、高脂飲食、妊娠及某些藥物的使用等相關，還有其他可引起高HL 的因素如甲狀腺功能減退、慢性腎病、血吞噬綜合征等[5]。

2 HLAP的發病機制

隨著HLAP 發病人數越來越多，有關其發病機制的研究也日漸增多，但具體的發病機制尚未明確。根據近幾年的研究顯示，HLAP 發病可能與游離脂肪酸損害腺泡細胞、胰腺微循環障礙、胰腺炎性介質加速激活等有關，一些研究表明還可能與氧化應激反應、鈣超載與內質網應激、基因多態性、細胞信號傳導通路等機制有關[6]。以下主要從三個方面展開敘述：

2.1 游離脂肪酸(free fatty acides，FFA)損害腺泡細胞 游離脂肪酸假說是最早提出的HLAP 發病機制，其認為TG 不能直接引起AP 的發生，而是胰脂肪酶將TG 水解為甘油和游離脂肪酸，當FFA 超過人體清蛋白的結合能力，就有較多的FFA 剩余，胰腺腺泡細胞和毛細血管受到剩余的FFA直接損傷，從而造成胰腺酸性環境形成及局部缺血，加強了FFA的毒性作用也激活了胰蛋白酶原，進一步加快胰腺自身腺泡細胞的消耗[7]，導致HLAP的發生。

2.2 胰腺微循環障礙 有研究表明HL患者的血液黏稠度會隨著TG水平的增加而增高，TG水平的增高可激活血小板釋放更多血栓素，與此同時HL 使胰腺血管內皮細胞損傷后導致有擴張血管作用的前列腺環素分泌減少，從而HL 患者在血管收縮的同時無擴張血管的前列腺環素互補支持，導致血管收縮和擴張的失衡，對胰腺循環造成嚴重影響[6]，并形成胰腺循環受阻，進一步加快胰腺缺血缺氧的發生，最終形成HLAP。另外一種機制說法是HL 患者血脂代謝長期紊亂，導致血清脂質顆粒容易在胰腺微血管內聚集，引起血管阻塞，誘發胰腺微循環障礙[8]，造成胰腺缺血壞死，進而形成HLAP。

2.3 胰腺炎性介質 胰腺腺泡細胞被FFA 損傷后，激活胰蛋白酶，產生各種炎性介質及細胞因子，兩者的激活及釋放引起患者出現全身炎癥反應綜合征(SIRS)及多器官功能障礙(MODS)等，引起胰腺組織的損傷[9]。同時白細胞介素-1 (IL-1)、IL-6、IFN-r、TNF-α等促炎因子增加，而IL-10、一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、硫化氫(H2S)、氫氣(H2)、血管內皮生長因子(VEGF)等抗炎因子水平降低，促炎因子/抗炎因子失衡，加重了胰腺及其他組織損傷[9]，從而引發一系列炎性反應。

3 HLAP病情炎癥程度評估

隨著HL 的日益增加，近年來已有不少研究顯示HL 為AP 的獨立危險因素[10]，同時也是胰腺炎復發的高危因素[11]。2012 年修訂的新亞特蘭大分類(revised Atlantaclassification，RAC)標準將AP 嚴重程度分為三類：輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。此標準主要是以持續器官衰竭時間為依據，即MAP患者為無器官衰竭及局部或全身并發癥，早期治愈率高，影像學檢查有或無陽性表現，死亡率低；MSAP患者為有一過性＜48 h的器官衰竭，并伴有局部和或全身并發癥，臨床癥狀明顯，死亡率高于MAP；SAP為持續性的器官衰竭，時間＞48 h，存在不止一種局部和或全身并發癥，SISR 可早期出現，死亡率明顯增高[12]。因此，早期并準確評估HLAP的嚴重程度，不僅對臨床治療有指導意義，且對預后改善也有幫助。以下將對目前臨床上比較常用的4 種AP 嚴重程度評分系統急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、改良CT 嚴重指數(MCTSI)、Ranson 評分和急性胰腺炎嚴重程度床旁指數(BISAP)[13]進行分析概括，這幾種評分系統對HLAP同樣適用。

3.1 APACHE Ⅱ評分 APACHE Ⅱ評分指標有急性生理指標、患者年齡和慢性健康指數三個方面[14]，該評分主要是觀察患者的生理變化和實驗室檢查，因此在時間上可持續觀察，對HLAP嚴重程度的早期評估具有實用性和重復性，在臨床上APACHE Ⅱ評分＜8分被視為MAP的提示，當APACHE Ⅱ評分≥8分時，則提示進展為SAP 可能性增高，死亡風險也增高[15]。齊衍濛等[16]研究表明APACHE Ⅱ評分在預測HLAP嚴重程度的敏感性、特異度及ROC 曲線下面積分別為57%、89%、0. 814，這與羊琦等[17]研究的APACHE Ⅱ評分在預測HLAP 嚴重程度的敏感性(52%)、特異度(91%)及ROC 曲線下面積(0.752)數值相近，這說明APACHE Ⅱ評分對預測HLAP的嚴重程度有高度準確性。但因其沒有將影像學指標納入參考范圍，因此對中晚期HLAP 不能進行客觀全面的評估，對患者是否存在并發癥及判斷并發癥的類型具有局限性。

3.2 MCTSI 評分 MCTSI 屬于一種影像學評分系統，是Mortele 等[18]在CT 嚴重指數(CTSI)的基礎上加入胰腺外并發癥形成，即在CT平掃+增強檢查下觀察胰腺壞死程度及范圍、胰周炎性滲出、胰腺外并發癥(如腹腔、胸腔積液，其他器官侵犯等)。臨床上普遍認為當評分＞8分時說明進展成為SAP的可能性大，廖茜等[19]通過CT 嚴重指數和改良CT 嚴重指數進行對比，得出MCTSI 與RAC 對AP 嚴重程度的判斷相似，比CTSI對AP嚴重程度更加接近標準。但由于影像學檢查的滯后性，早期CT 檢查表現與臨床癥狀并不呈正相關性，即評分低的患者臨床癥狀及體征卻比較明顯和嚴重，早期的CT檢查不利于評估嚴重程度，臨床研究表明48 h之后的CT檢查對疾病嚴重程度的評估及預后比較準確[20]。因此，MCTSI 對HLAP 的早期評估并不適用，其對中晚期嚴重程度、并發癥、器官衰竭等的評估和預測準確性較高，有助于直觀快速的評估和預測病情，可在臨床上推廣使用。

3.3 Ranson評分 Ranson 評分需要獲取的指標較多，不僅包括入院24 h內的5項指標[年齡＞55歲、血糖＞11 mmol/L、乳酸脫氫酶(LDH)＞350 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartic transaminase，AST)＞250 U/L、白細胞＞16×109/L]，還有入院48 h 的6 項指標[BUN 升高＞1.8 mmol/L、血細胞壓積下降＞10%、堿缺乏＞4 mmol/L、血鈣＜2 mmol/L、動脈血氧飽和度(arterialoxygen saturation，PaO2)＜60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)、液體丟失量＞6 L][21]，并且不同原因的AP 個別指標有差異。根據各項指標評分，滿足一項記一分，當評分≥3分時，提示為MSAP或SAP。而Forsmark等[22]進行的Meta分析顯示，Ranson 評分判斷AP 嚴重程度的敏感性和特異性分別為75%、77%，其與其他研究得出的結果(敏感性75.9%、特異性84.4%)無顯著差異，這說明Ranson評分對預測病死率準確性較高[23-24]。但Ranson評分除納入指標多，還需要在入院時及入院48 h兩個時間段來完成，因此很容易忽略這個時間段的病情變化，錯過最佳治療時間，另外該評分對HLAP 的影像學表現以及是否存在器官衰竭情況也沒有提及，因此不推薦用來預測早期病情及并發癥。

3.4 BISAP 評分 基于前面三種評分系統的多參數、操作復雜、不易實施等不足，BISAP 應運而生，該評分最早由Wu 等[25]在2008 年提出，包括的指標有5項：尿素氮(BUN)、SIRS、患者精神狀態及年齡、是否有胸腔積液，其主要涉及實驗室檢查及影像學檢查，在24 h入院時間內即可獲取，有助于臨床醫生預測急診入院的AP 患者病因及嚴重程度，采取及時且有效的治療措施，提高患者的治愈率。該評分操作步驟簡便，在基層醫院也可實行，可適用于各級醫院對HLAP嚴重程度進行早期評估。但目前臨床研究顯示BISAP 雖對HLAP 早期評估特異性較高，但中晚期準確性并不是很高，需要聯合一些實驗室檢查指標，如D-二聚體[26]、中性粒細胞/淋巴細胞比率、血小板/淋巴細胞比率[27]，才能提高其預測的能力及準確性。

4 結語

綜上所述，HLAP發病率的增高，使患者面臨患病的風險，為了及時準確地對患者病情嚴重程度進行評估，指導臨床采取合理、有效的治療，提高疾病的治愈率及減少并發癥，在過去的很長時間里，許多學者致力于研究其病因及發病機制，并期望尋找一種能覆蓋HLAP 診治全過程且實用性強的評分系統，但目前相關的病因及發病機制還不夠全面及明確，且常用的各種評分系統各有利弊，今后仍需要做進一步的研究。