強脈沖光治療重度慢性眼移植物抗宿主病的安全性和有效性

陰小月,王 賀,張照委,王仡寧,張 玲,李明新

0 引言

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是異基因造血干細胞移植(allogenic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)主要且嚴重的并發癥[1],據統計GVHD發病率在30%～70%,根據其臨床表現及發病時間,分為急性GVHD(acular GVHD, aGVHD)和慢性GVHD(chronic GVHD, cGVHD),cGVHD累及皮膚、肺、口腔、肝臟、腎臟、眼、生殖道等全身多個器官,眼部是cGVHD常見的靶器官[2]。cGVHD患者中有60%～90%出現持續干眼,稱為慢性眼移植物抗宿主病(chronic ocular graft-versus-host disease,coGVHD)[3]。目前coGVHD的發病機制不明,大部分學者認為coGVHD的特征是T細胞介導的免疫性炎癥損傷,主要累及眼表組織,進一步導致組織纖維化[4]。患者早期通常表現出干眼的癥狀,如眼干、眼痛、異物感、疲勞感、畏光、流淚、視物模糊、視力波動等,發展到晚期而出現角膜潰瘍、瞼球黏連等[1,2,5],嚴重影響患者的生活質量[1,6]。目前coGVHD的治療以減少眼表炎癥為核心,局部免疫抑制劑滴眼液為一線治療,如環孢素滴眼液,而激素類滴眼液也有益于減輕眼表炎癥,但需注意監測眼壓變化及觀察白內障等不良反應。補充淚液以不含防腐劑的人工淚液為主,另外局部促淚液分泌劑對此類患者也有效。物理治療如熱敷、瞼板腺按摩及瞼緣清潔有利于減少淚液的蒸發,特殊治療包括淚點栓塞、濕房鏡、自體血清、角膜接觸鏡和手術治療等[7-9]。

強脈沖光(intense pulsed light,IPL)作為一種新興的治療干眼的方法,首次發現在眼科使用IPL裝置的報告可追溯到2002年,當時Toyos等[10]用IPL治療酒渣鼻時觀察到瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)相關干眼患者的眼表癥狀改善。IPL是一種非激光、高強度光源,其波長通常在500～1200nm范圍內[11]。由于IPL具有加熱、液化瞼脂,疏通瞼板腺和減少蠕形螨及細菌的滋生等作用,目前主要用于瞼板腺功能障礙所致干眼及蠕形螨瞼緣炎[12]。據我們所知目前研究強脈沖光治療coGVHD較少,本研究通過強脈沖光應用于coGVHD,評估強脈沖光治療此類干眼的療效性和安全性。

1 對象和方法

1.1 對象采取前瞻性隨機對照臨床研究,2022-01/09招募經徐州醫科大學附屬醫院就診,既往行allo-HSCT,并經我院血液科、眼科診斷為coGVHD患者35例35眼,若雙眼符合入組標準,則隨機選擇一眼納入研究,若單眼符合入組標準,則選擇此眼納入研究。采用隨機數字表法將患者隨機分為兩組,其中試驗組20例20眼,對照組15例15眼。納入標準:(1)經我院血液科、眼科診斷為coGVHD,診斷根據國際coGVHD共識小組(the International Consensus Criteria on oGVHD, ICCGVHD)制定的共識標準[13]。(2)根據《中國干眼專家共識:檢查和診斷(2020年)》[14]經過我院眼科診斷為重度干眼患者。(3)年齡≥18歲,并自愿參與本項研究。排除標準:(1)有角膜接觸鏡配戴史患者;(2)6mo內有眼表炎癥患者,如角膜炎、結膜炎等;(3)眼部手術史或重大外傷患者;(4)其他全身疾病相關干眼患者,如干燥綜合征、黏膜類天皰瘡、Stevens Johnson綜合征、糖尿病、銀屑病、Graves病及天皰瘡等;(5)角膜上皮剝脫、角膜穿孔等患者;(6)懷孕、不能配合或不能完成隨訪等患者;(7)治療區域皮膚破損、皮膚癌變、對光敏感等患者。本研究通過徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會審查并批準開展(倫理號:XYFY2022-KL232-01),所有患者已簽署試驗知情同意書和治療知情同意書。

1.2 方法所有患者均以右旋糖酐羥丙甲纖維素滴眼液每天4次、環孢素滴眼液每天2次滴眼治療,試驗組在此基礎上加以強脈沖光治療,每2wk 1次,共4次。

1.2.1IPL治療方法根據《強脈沖光治療瞼板腺功能障礙及其相關干眼專家共識(2022)》[12]進行治療。選擇M22的優化脈沖技術。中國人的皮膚類型屬于Ⅲ～Ⅳ型[15],濾光片選擇590nm,根據患者耐受程度選擇能量梯度10～16J,脈寬為6ms,脈沖延遲為50ms。治療步驟:(1)囑患者清潔面部,徹底清洗防曬霜等阻光物質。(2)用眼罩遮蓋患者眼部,并囑患者全程閉眼。(3)涂治療用凝膠:雙眼下瞼及鼻背部均勻涂抹治療用凝膠,厚度約2mm。(4)光斑測試:在一側耳際前,面頰部打一測試光斑,詢問患者有溫熱感或輕微刺痛感者為正常的治療反應。(5)用最佳治療能量,將光導治療頭輕置于凝膠上,從患者一側耳際開始發射光斑,沿下瞼,盡量靠近瞼緣處進行照射,對顴骨區、下眼瞼及面部、鼻部進行治療,直至另一側耳際。光斑重疊部分不應超過10%。完整操作2遍。

1.2.2 觀察指標比較兩組患者治療前,治療后2wk,1、2mo最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼壓(intraocular pressure,IOP)、眼表疾病指數(ocular surface disease index,OSDI)評分、無創淚膜破裂時間(non-invasive break-up time,NIBUT)、使用眼表綜合分析儀自動測量淚河高度(tear meniscus height,TMH)和結膜充血(conjunctival injection score,CIS)、瞼板腺面積比例(meibomian gland area proportion,MGAP)、瞼板腺功能評估(meibomian gland evaluation,MGE)、角膜熒光素染色檢查(cornea fluorescein staining,CFS)、結膜麗絲胺綠染色檢查(conjunctival lissamine green staining,CLGS)、瞼緣異常評分(lid margin abnormality score,LMAS) 、Schirmer Ⅰ 試驗(Schirmer’s Ⅰ test,SⅠt)。

1.2.2.1OSDI評分OSDI共12項問題,OSDI得分=(25×總分)/回答的問題數,總分100分,分數越高表明主觀癥狀越嚴重[16-17]。所有問卷均由同一位醫師進行詢問并統計分數。

1.2.2.2NIBUT檢查囑患者正常瞬目后連續瞬目2次后,使用眼表綜合分析儀進行對焦,保持10s不瞬目,自動測量出患者角膜Placido環第一次破裂測出的時間,即為淚膜破裂時間(TBUT),分為首次(NIBUTf)和平均淚膜破裂時間(NIBUTav)[18],測量3次,取其平均值。

1.2.2.3MGAP檢查翻轉上下眼瞼后利用眼表綜合分析儀瞼板腺成像技術獲取瞼板腺紅外成像,使用Image J軟件手動計算出上下瞼板腺的面積比例。

1.2.2.4MGE檢查在裂隙燈下,由同一位醫師擠壓眼瞼,每只眼分為3個位置(鼻側、中間、顳側),每個位置5個腺體,共計15個腺體開口,對患者瞼板腺分泌功能進行評分,每只眼上下眼瞼分別評分,評分標準參照《我國瞼板腺功能障礙診斷與治療專家共識(2017年)》[19]。瞼板腺分泌功能評分(meibomian gland secretory function score,MGSFS)標準:擠壓眼瞼,0分:5個腺體均具有分泌物排出能力;1分:3或4條腺體具有分泌物排出能力;2分:1或2條腺體具有分泌排出能力;3分:瞼板腺腺體均不具有分泌物排出能力?？偡趾嫌?～9分。瞼板腺分泌物性狀評分(meibomian gland secretion quality score, MGSQS)標準[20]:每條瞼板腺分別計分,3分:分泌液體透明、清亮;2分:白色或黃白色濃厚分泌物;1分:濃稠如牙膏狀分泌物,0分:無分泌物排出。1次按壓可覆蓋5個相鄰瞼板腺開口,按順序評估鼻側、中央、顳側腺體,共觀察15條腺體,總分0～45分。

1.2.2.5LMAS檢查在裂隙燈下由同一位醫師根據以下4個標準[19,21],對眼瞼邊緣進行0～4分的異常評估:眼瞼邊緣鈍圓或不規則、瞼緣充血、瞼板腺開口異常和黏膜皮膚連接處移位。

1.2.2.6CFS檢查用生理鹽水浸濕熒光素染色條接觸患者下顳側瞼結膜面,囑患者眨眼5次后在裂隙燈顯微鏡下用鈷藍光進行觀察。將角膜分為4個象限,每個象限單獨計算,0分:無染色;1分:1～30個染色點;2分:染色點>30個但各點之間無融合;3分:染色已融合或見大片染色?？偡趾嫌?～12分[22]。

1.2.2.7CLGS檢查用無防腐劑的生理鹽水濕潤麗絲胺綠染色條接觸下顳球結膜,囑患者眨眼5次后。在裂隙燈下將眼表面分為鼻側瞼裂區球結膜、角膜、顳側瞼裂區球結膜3個區域,每一區域的染色程度分0～3分,0分:無染色;1分:少量散在點狀染色;2分:較多點狀染色但未融合成片;3分:出現片狀染色,共計0～9分[22]。

1.2.2.8SⅠt檢查無需行表面麻醉,輕輕拉開下瞼,將折疊的淚液分泌試紙條放在下瞼中外1/3下瞼結膜穹窿內,5min后,讀取淚液浸濕的長度。

1.2.2.9 安全性評估隨訪期間觀察是否有治療區域皮膚燙傷、紅腫、睫毛脫落等不良反應。

2 結果

2.1 兩組患者治療前一般資料比較本研究共納入患者35例35眼,研究期間有2例患者因個人原因退出研究,最終納入患者33例33眼,其中試驗組18例18眼,對照組15例15眼。兩組患者治療前一般資料和治療情況比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表1、2。

表2 兩組患者治療情況比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后OSDI評分比較兩組患者治療前后OSDI評分組間比較差異無統計學意義(F組間=0.337,P組間>0.05),時間和交互作用差異均有統計學意義(F時間=127.409,P時間<0.05;F時間×組間=15.074,P時間×組間<0.05)。各組內進一步兩兩比較的結果見表3。

表3 兩組患者治療前后OSDI評分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后TMH比較兩組患者治療前后TMH組間比較差異無統計學意義(F組間=0.642,P組間>0.05),時間和交互作用差異均有統計學意義(F時間=47.130,P時間<0.05;F時間×組間=5.504,P時間×組間<0.05)。各組內進一步兩兩比較的結果見表4。

表4 兩組患者治療前后TMH比較

2.4 兩組患者治療前后NIBUTf比較兩組患者治療前后NIBUTf比較,差異均有統計學意義(F組間=10.839,P組間<0.05;F時間=29.688,P時間<0.05;F時間×組間=5.743,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前NIBUTf比較差異無統計學意義(P=0.907),治療后2wk,1、2mo比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較結果見表5。

表5 兩組患者治療前后NIBUTf比較

2.5 兩組患者治療前后NIBUTav比較兩組患者治療前后NIBUTav比較差異均有統計學意義(F組間=10.441,P組間<0.05;F時間=64.879,P時間<0.05;F時間×組間=15.109,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk NIBUTav比較差異無統計學意義(PP>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較結果見表6。

表6 兩組患者治療前后NIBUTav比較

2.6 兩組患者治療前后CFS比較兩組患者治療前后CFS比較差異均有統計學意義(F組間=4.408,P組間<0.05;F時間=280.151,P時間<0.05;F時間×組間=32.349,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk,1mo CFS比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2mo比較差異有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較的結果見表7。兩組典型病例治療前后CFS情況見圖1。

圖1 兩組典型病例治療前后CFS情況 A:對照組患者右眼治療后角膜熒光素著染逐漸減輕;B:試驗組患者左眼角膜熒光素著染逐漸減輕,相較對照組明顯。

表7 兩組患者治療前后CFS比較 分)

2.7 兩組患者治療前后CLGS比較兩組患者治療前后CLGS比較差異均有統計學意義(F組間=4.836,P組間<0.05;F時間=216.961,P時間<0.05;F時間×組間=20.273,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk CLGS比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較結果見表8。兩組典型病例治療前后CLGS情況見圖2 。

圖2 兩組典型病例治療前后CLGS情況 A:對照組患者左眼鼻側治療后CLGS逐漸減輕;B:試驗組患者左眼鼻側CLGS逐漸減輕,相較對照組明顯。

表8 兩組患者治療前后CLGS比較 分)

2.8 兩組患者治療前后CIS比較兩組患者治療前后CIS比較時間和交互作用差異均有統計學意義(F時間=88.899,P時間<0.05;F時間×組間=5.180,P時間×組間<0.05),但組間比較差異無統計學意義(F組間=0.768,P組間>0.05)。各組內進一步兩兩比較結果見表9。兩組典型病例治療前后眼前節照相見圖3。

圖3 兩組典型案例治療前后眼前節照相情況 A:對照組患者右眼,治療后結膜充血逐漸減輕,瞼緣的充血及狀態無明顯變化;B:試驗組患者左眼,治療后不僅結膜充血逐漸減輕,相較對照組明顯,瞼緣的充血也逐漸減輕,瞼緣從鈍圓變得銳利。

表9 兩組患者治療前后CIS比較 分)

2.9 兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較時間和交互作用差異均有統計學意義(F時間=35.223,P時間<0.05;F時間×組間=3.782,P時間×組間<0.05),但組間比較差異無統計學意義(F組間=0.638,P組間>0.05)。各組內進一步兩兩比較結果見表10。

表10 兩組患者治療前后BCVA比較

2.10 兩組患者治療前后上眼瞼MGAP比較兩組患者治療前后上眼瞼MGAP比較差異均無統計學意義(F組間=0.143,P組間>0.05;F時間=0.848,P時間>0.05;F時間×組間=0.982,P時間×組間>0.05),見表11。

表11 兩組患者治療前后上眼瞼MGAP比較

2.11 兩組患者治療前后下眼瞼MGAP比較兩組患者治療前后下眼瞼MGAP比較時間和交互作用差異有統計學意義(F時間=45.760,P時間<0.05;F時間×組間=43.670,P時間×組間<0.05),組間比較差異無統計學意義(F組間=0.106,P組間>0.05)。各組內進一步兩兩比較結果見表12 。兩組典型病例治療前后瞼板腺紅外照相情況見圖4。

圖4 兩組典型案例治療前后瞼板腺紅外照相情況 A:對照組患者左眼下瞼板腺,治療后瞼板腺面積無明顯變化;B:試驗組患者右眼下瞼板腺,治療后患者下瞼瞼板腺面積在治療后2wk,1mo無明顯改變,但治療后2mo時瞼板腺面積增加,且腺體邊緣清晰度較前增加。

表12 兩組患者治療前后下眼瞼MGAP比較

2.12 兩組患者治療前后上眼瞼MGSFS比較兩組患者治療前后上眼瞼MGSFS比較差異均有統計學意義(F組間=6.760,P組間<0.05;F時間=77.123,P時間<0.05;F時間×組間=50.439,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk上眼瞼MGSFS比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較的結果見表13。

表13 兩組患者治療前后上眼瞼MGSFS比較 分)

2.13 兩組患者治療前后下眼瞼MGSFS比較兩組患者治療前后下眼瞼MGSFS比較差異均有統計學意義(F組間=4.981,P組間<0.05;F時間=73.147,P時間<0.05;F時間×組間=45.126,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk下眼瞼MGSFS比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較的結果見表14。

表14 兩組患者治療前后下眼瞼MGSFS比較 分)

2.14 兩組患者治療前后上眼瞼MGSQS比較兩組患者治療前后上眼瞼MGSQS比較差異均有統計學意義(F組間=10.875,P組間<0.05;F時間=83.130,P時間<0.05;F時間×組間=57.098,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk上眼瞼MGSQS比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較的結果見表15。

表15 兩組患者治療前后上眼瞼MGSQS比較 分)

2.15 兩組患者治療前后下眼瞼MGSQS比較兩組患者治療前后下眼瞼MGSQS比較差異均有統計學意義(F組間=10.042,P組間<0.05;F時間=97.745,P時間<0.05;F時間×組間=76.857,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk下眼瞼MGSQS比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較的結果見表16。

表16 兩組患者治療前后下眼瞼MGSQS比較 分)

2.16 兩組患者治療前后LMAS比較兩組患者治療前后LMAS比較差異均有統計學意義(F組間=6.290,P組間<0.05;F時間=163.553,P時間<0.05;F時間×組間=114.428,P時間×組間<0.05)。兩組患者治療前、治療后2wk LMAS比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后1、2mo比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較的結果見表17。

表17 兩組患者治療前后LMAS比較 分)

2.17 兩組患者治療前后SⅠt比較兩組患者治療前后SⅠt比較差異無統計學意義(均P>0.05),見表18。

表18 兩組患者治療前后SⅠt比較 [M(P25,P75),mm/5min]

2.18 兩組患者治療前后眼壓比較兩組患者治療前后眼壓比較 差異均無統計學意義(F組間=0.444,P組間>0.05;F時間=0.574,P時間>0.05;F時間×組間=0.498,P時間×組間>0.05),見表19。

表19 兩組患者治療前后眼壓比較

2.19 兩組患者并發癥情況隨訪期間均未觀察到患者皮膚燙傷、紅腫、睫毛脫落等不良反應。

3 討論

coGVHD的發病機制目前不明,大部分學者認為coGVHD的發病機制是供體來源的CD4+、CD8+T細胞識別宿主抗原,進一步激活免疫系統,免疫炎癥損傷所致組織纖維化,主要累及包括淚腺[23]、瞼板腺[24]、結膜[25]、角膜[26]等眼表組織,從而影響淚腺、瞼板腺及結膜的分泌功能,破壞淚膜穩定性,進一步形成了淚液的高滲壓和淚膜不穩定,淚液的高滲狀態淚膜的不穩定又加劇和放大了眼表組織的炎癥,炎癥進一步損傷眼表組織,形成一個眼表炎癥級聯反應[4-5]。患者通常表現出嚴重的干眼癥狀,且由于眼表的免疫炎癥作用,coGVHD比一般干眼癥狀重,嚴重影響患者生活質量[6,27]。coGVHD的治療,目前缺乏詳細眼部治療指南,出現干眼癥狀時,通常根據干眼相關治療指南進行治療[4,8,28-29]。一線治療仍然是人工淚液,且推薦使用不含防腐劑的人工淚液[7-8]。根據coGVHD目前研究得出的發病機制,炎癥是干眼發生的核心,減輕眼表的炎癥是仍然必不可少,一線抗炎治療為免疫抑制劑滴眼液如環孢素滴眼液、他克莫司滴眼液,激素類滴眼液如氟米龍滴眼液有益于抗炎治療,但禁用于角膜上皮損傷、基質變薄及感染患者,且使用過程中需嚴密監測眼壓及觀察白內障等不良反應[9]。應用目前治療許多患者仍不能緩解眼表不適癥狀。

IPL的工作原理是通過對氙氣腔室的觸發試電離產生的高強度光輻射[30]。IPL使用依賴于特定的能量吸收團(發色團),發色團能夠吸收來自這種寬光譜光波長(吸收帶)的能量,皮膚中血紅蛋白、黑色素和水是IPL治療的主要靶點,誘發熱效應。其中血紅蛋白受熱變性、凝固,使異常血管閉塞,消除局部炎癥源,是IPL主要的治療原理[12,30]。強脈沖光治療干眼的機制目前尚不明確,大多數學者認為其具有封閉瞼緣異常血管及瞼板腺的加熱、液化達到疏通瞼板腺的作用,還具有減少蠕形螨的附著及抗菌作用,目前主要運用于瞼板腺功能障礙、蠕形螨瞼緣炎相關干眼[12,31-32]。其有效性及安全性得以證實。

本研究發現兩組患者OSDI評分及BCVA較治療前明顯改善,試驗組的改善更為顯著,但兩組間比較無統計學意義,表明聯合IPL治療可改善coGVHD患者的癥狀。

此外有研究表明GVHD患者的眼瞼皮膚松弛相比正常人程度更大,并認為這可能與淚液及眼瞼中的MMP-7、MMP-9等彈性蛋白酶因子的上調,使眼瞼彈性蛋白降解增加,從而眼瞼的彈性纖維減少有關[33-34]。這可能導致coGVHD患者的瞼緣位置不正及眨眼不完全,從而使淚液蒸發增加。研究表明IPL可促進成纖維細胞的增殖和新膠原纖維、彈性纖維的合成[35-36],同時使淚液中MMP-9減少[37],可能從機制上促使coGVHD的眼瞼狀態回復。這可能解釋了本研究中IPL治療coGVHD患者瞼緣狀態的改善。

瞼板腺功能障礙是coGVHD最常見的表現之一,據報道發病率可達47.8%[38]。既往研究已表明coGVHD患者中的瞼板腺損傷,使用共聚焦顯微鏡觀察到淋巴細胞聚集、浸潤、假膜形成導致的導管上皮細胞破壞及脫落,最終在瞼板腺的孔口、小管、導管和腺泡周圍出現廣泛纖維化[24]。MGD患者發現瞼板腺導管上皮的角化過度和瞼脂的黏性增加,引發導管阻塞促使局部炎癥反應,進一步致導管囊性擴張,直至萎縮[39]。既往研究觀察到IPL治療MGD患者的瞼板腺分泌功能、瞼板腺分泌物評分改善[40-41],將IPL應用到coGVHD患者中,僅在下瞼發射光斑,觀察到患者上下瞼板腺分泌功能及瞼板腺分泌物性狀均改善,此與Toyos等[42]用于MGD的研究一致,并認為上瞼板腺功能改善與眼眶血管系統的有益因子(抗氧化劑、抗炎因子、熱休克蛋白)的傳遞和皮膚、結締組織間的熱傳遞有關。而通過Image J計算出瞼板腺面積比例,觀察到IPL治療后coGVHD患者的下瞼瞼板腺面積比例的增加,而上瞼瞼板腺面積比例較治療前增加,但差異無統計學意義,這與既往研究不同,Huo等[21]發現治療干燥綜合征相關干眼(SS-DE)后下瞼瞼板腺缺失無明顯改善,Toyos等[42]發現IPL治療MGD后下瞼瞼板腺缺失評分無明顯改善,而上瞼瞼板腺缺失面積評分較前改善,但差異無統計學意義。肖宇等[43]IPL聯合瞼板腺按摩治療MGD患者發現上下瞼板腺缺失評分無明顯改善。Hwang等[44]回顧37例診斷為眼移植物抗宿主病的患者后發現瞼板腺可能不會受到不可逆轉的損傷,可能進一步解釋了coGVHD患者的瞼板腺損傷與SS-DE和MGD所致的瞼板腺損傷的不同,coGVHD的核心可能在于炎癥。

IPL同時具有抗炎作用,D’Souza等[37]在利用IPL治療瞼板腺功能障礙的頑固性干眼患者中測量淚液細胞因子水平,發現淚液中IL-1β、IL-17F、MMP-9及 MMP-9/TIMP-1水平降低;同樣Gao等[45]發現IPL治療后的淚液中炎癥細胞因子的下降。對其免疫炎癥方面是否有作用尚待明確,Di Marino等[46]發現IPL聯合低強度光治療干燥綜合征相關干眼(SS-DE)的BUT、OSDI等臨床指標的改善,同樣Huo等[21]也同樣報道了IPL聯合瞼板腺按摩對于SS-DE患者具有良好的效果。既往研究中,Wang等[47]研究發現環孢素滴眼液對于coGVHD患者眼表狀態的改善,目前環孢素滴眼液成為治療coGVHD的一線抗炎藥物[9]。在本研究中,對照組中BUT、CFS、CLGS較治療前改善表明使用人工淚液和環孢素滴眼液治療coGVHD有效性,此與既往研究結果一致[47],但聯合IPL治療后眼表指標的改善更明顯,可能源于IPL的抗炎及增加淚膜的穩定性的作用。IPL對于coGVHD炎癥的直觀作用仍然不明。

CD8+和CD4+T細胞浸潤coGVHD患者淚腺中導管的上皮,導致組織損傷,并產生炎癥反應,導致淚腺導管的纖維化,進一步引起淚液分泌減少[1,4]。既往研究表明環孢素滴眼液可使SⅠt增加[48],本研究無論是對照組還是試驗組均未出現SⅠt實測值統計學意義的升高,可能本研究納入的均為嚴重的病例,這也與Wang等[47]研究結果一致。但患者的TMH較治療前改善,可能由于炎癥改善,淚膜穩定性改善,淚液蒸發減少,從而增加了TMH。

既往研究報導[10]IPL可能引起患者治療區域皮膚燙傷、紅腫、睫毛脫落等不良反應,但本研究隨訪期間并未觀察到患者出現上訴癥狀。

我們的研究發現IPL能有效改善患者眼表癥狀及體征,無明顯副作用,具有安全性和有效性,且IPL對于重度coGVHD瞼板腺功能的改善明顯,同時增加淚膜穩定性。本研究存在不足:(1)本研究納入的患者數量較少,觀察周期較短,需要進一步擴大樣本量研究;(2)患者上瞼瞼板腺功能及分泌物性狀評分較前改善,但瞼板腺面積無明顯改善,可能由于觀察周期太短;(3)另外傳統觀點認為IPL的主要治療作用在于抗炎作用,本研究患者眼表狀態的改善可能由于IPL的抗炎作用,但我們并未觀察炎癥因子水平的改變;(4)此外部分研究[49]發現coGVHD患者的角膜神經的減少及彎曲度增加,角膜神經改變是干眼的重要指標,下一步我們將更加深入的進行眼表炎癥因子、角膜神經等研究。