中性粒細胞與淋巴細胞比值預測高齡卒中預后的價值*

邱爽 李宗琴 胡蘭 陳秀

(1.西南醫科大學附屬醫院神經內科,四川 瀘州 646099;2.四川綿陽四〇四醫院,四川 綿陽 621053)

急性缺血性卒中以發病率高、致殘率高、致死率高備受關注。近年來隨著人口的老齡化,特別是80歲以上患者數量也愈來愈多[1]。高齡患者機體各項器官功能減退,在缺血性腦卒中后住院并發癥多、住院時間長,治療效果不盡人意[2]。針對此類高齡腦卒中患者的預后判斷也顯得非常重要。缺血性腦卒中發生時,神經元細胞壞死、細胞碎片、氧化應激等激活小膠質和星形膠質細胞致炎癥過程[3-4]。目前有大量研究顯示,炎癥指標中性粒細胞與淋巴細胞比值(Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio,NLR)可預測急性缺血性腦卒中的預后,但均未包絡80歲及以上老人。老年缺血性卒中患者的死亡率及卒中嚴重程度均高于一般年齡的卒中人群。老年患者因骨髓中的造血干細胞及胸腺的衰老,免疫功能會下降[5-7]。與之帶來的炎癥反應也會不同程度下降。那么NLR值作為高齡急性缺血性腦卒中患者預后判斷的預測指標還有待驗證。因此,研究探討NLR在預測≥80歲的急性缺血性腦卒中患者90 d死亡風險中的價值,以期為高齡腦卒中患者的預后提供更多的預測指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集西南醫科大學附屬醫院神經內科2019年1月—2021年6月≥80歲的急性缺血性腦卒中患者共560例。入選標準:①發病7 d內的急性缺血性卒中患者。②年齡≥80歲。③入院24 h內行血常規檢查。排除標準:①近期嚴重或持續性感染。②使用免疫抑制藥物。③患有惡性腫瘤。④基本信息不完善及無法隨訪的患者。最終476例患者納入統計分析。計算入院時NLR,按NLR的四分位數間距分為Q1組(NLR <2.97)、Q2組( 2.97≤NLR <4.49)、Q3組( 4.49≤NLR <7.94)、Q4組 (NLR≥7.94),每組119例。本研究根據《赫爾辛基宣言》進行。研究方案及數據收集均獲得西南醫科大學附屬醫院倫理委員會(IRB批準號KY2022043)批準。所有患者或其法律代表均提供知情同意書。

1.2 數據收集 收集患者年齡、性別、既往病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫(AF)、既往卒中、冠心病、吸煙、飲酒)、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、住院期間生存情況等基本資料。入院后24 h內的靜脈血結果,包括WBC、中性粒細胞計數(NEUT)、淋巴細胞計數(LY)、Hb計數、ALB計數、GFR、TC、TG、LDL-C。NLR采用中性粒細胞計數/淋巴細胞計數;貧血分為輕度(女性為110～119 g/L,男性為110～129 g/L)、中度(80～109 g/L)和重度(<80 g/L)。影像學結果通過頭顱MRI明確梗死部位,磁共振血管造影(MAR)/CT血管成像(CTA)/數字減影血管造影(DSA)明確責任血管判斷TOAST分型。

1.3 隨訪 急性腦卒中發生90 d后由神經內科專科醫生進行電話隨訪,獲得患者MRS評分、生存情況;若患者死亡,則記錄死亡時間,將患者死亡判定為不良預后。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0、R語言 4.0.2進行數據統計學處理,Graph pad 9軟件進行作圖。使用分類變量的Fisher精確檢驗和連續變量的Kruskal-Wallis檢驗比較NLR四分位數組的基線數據。采用Kaplan-Meier曲線展示組間90 d內的生存率變化,采用log-rank檢驗進行組間生存率差異性檢驗,比較組間生存率有無統計學差異。采用COX回歸模型,探索與患者90 d內死亡風險相關的因素,并繪制受試者工作特征(ROC)曲線以評估相應危險因素對患者90 d預后的判斷價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 患者中位年齡為84歲,男性占52%(248/476),合并高血壓、糖尿病、房顫、冠心病、既往卒中病史的患者分別占83.8%(399/476)、23.1%(110/476)、29.2%(139/476)、54.2%(258/476)、31.5%(150/476),輕度卒中占45.2%(215/476)、中度卒中占33.2%(158/476)、重度卒中占21.6(103/476)。見表1。

表1 不同NLR分組的基線水平特征[n(×10-2),M(P25,P75)]Table 1 Baseline level characteristics of the different NLR groups

2.2 NLR與≥80歲急性缺血性卒中患者死亡風險的競爭模型 在單因素COX回歸分析中提示,女性患者、合并房顫、合并冠心病、NIHSS評分、低血紅蛋白、低腎小球濾過率、NLR可能是不良預后的影響因素(P<0.05)(見表2)。同時將上訴影響因素及可能影響結局的因素進一步納入多因素COX回歸分析,結果顯示高NLR(HR1.023, 95%CI1.002～1.044,P=0.034)與高NIHSS評分(HR1.111,95%CI1.087～1.135,P<0.001)為獨立影響因素(見表3)。ROC曲線得出,NLR及HIHSS評分預測患者90 d死亡差異均有統計學意義(P<0.001),見表4、圖1。

圖1 NLR與NIHSS評分的ROC曲線Figure 1 Receiver operating characteristic curve of the neutrophil-to-lymphocyte ratio evaluating its prognostic value for 90-day mortality

表2 影響≥80歲患者90 d生存風險的單因素分析Table 2 Univariate Cox regression analysis model of adverse prognosis in patients with AIS

表3 影響≥80歲患者90 d生存風險的多因素分析Table 3 Multiply Cox regression analysis model of adverse prognosis in patients with AIS

表4 NLR與NIHSS對≥80歲患者90 d死亡風險的預測價值Table 4 Predictive value of NLR and NIHSS for 90-day mortality risk in elderly patients aged 80 years and above

2.3 NLR與≥80歲急性缺血性卒中患者死亡風險的Kaplan-Meier生存分析 在90 d的隨訪中,共有119例死亡(占25.0%)。在Kaplan-Meier生存曲線中顯示了NLR各組間生存率的變化,同時采用Log-rank檢驗對NLR組間的生存率進行比較,各組生存率Q1組>Q2組>Q3組>Q4組(2=79.69,P<0.001)(見圖2)。在第14、30、60、90 d時,Q1組的累及存活率分別為95.0%、94.1%、91.6%、89.9%;Q2組為94.1%、89.9%、89.9%、85.7%;Q3組為89.1%、87.4%、82.4%、76.5%;Q4組為69.7%、62.2%、59.7%、47.9%。

圖2 NLR各組間累計生存率比較Figure 2 Kaplan-Meier survival curves showing changes in the survival rate among the neutrophil-to-lymphocyte ratio groups

3 討論

本研究針對80歲以上超高齡急性缺血性腦卒中患者,通過生存結局及生存時間探究NLR值與患者不良預后的關聯性,研究提示NLR值可作為≥80歲腦卒中患者90 d不良預后的獨立影響因素,且隨著NLR值的上升,不良預后發生率會增加。在ROC曲線分析中AUC=0.74,說明NLR對于高齡缺血性腦卒中患者不良預后的預測是有一定作用。同時本研究還提示女性、NIHSS分值、房顫、冠心病、貧血、低腎小球濾過率也影響著此類患者的生存情況。NLR可以預測急性缺血性卒中患者的預后,且NLR的升高會導致不良預后的發生率增加。受卒中后免疫抑制影響,淋巴細胞的生成會相對減少[8],神經保護T細胞亞型減少,腦內淋巴細胞的數量峰值出現的時間點比中性粒細胞晚。綜上可以推測出,梗死面積的增大可能會使血液循環中的中性粒細胞數量增加,NLR上升,并釋放更多的促炎細胞因子和其他免疫調節劑,導致炎癥反應的加劇;同時劇烈的炎癥反應導致微循環的障礙,使得腦組織缺血缺氧更嚴重,梗死面積進一步增加,如此惡性循環使得神經功能缺損癥狀更加嚴重,短期內死亡發生率增加。且本研究中,高齡急性缺血性腦卒中90 d內死亡率顯著高于既往研究。

Kehua等[9]研究顯示,NLR與年齡、房顫、卒中嚴重程度呈正相關,相比低NLR患者,在高NLR患者中大動脈粥樣硬化性與心源性比例更高。且NLR與患者的不良預后相關,這與本研究結果基本一致。因此推測NLR在中年及老年高齡急性腦卒中患者不良預后的判斷中具有普適性。上訴既往研究中患者NIHSS評分中位數為3(2,6),90 d死亡率為1.50%(195/13018),另一項平均年齡為(66.81±12.58)歲的研究[17]中,患者NIHSS評分為3(2,6),90 d死亡率為1.96%(13/663);而在本研究中,患者NIHSS評分中位數為6(3,13),90 d內死亡率為25.0%(119/476),提示著老年患者的卒中嚴重程度更重,死亡風險更高。

在K-M曲線圖中可見,在發病14 d內,患者的累計存活率明顯下降,且高NLR組下降趨勢明顯高于低NLR組。進一步回顧資料可發現,在發病第一周患者多因嚴重腦梗死導致神經功能廣泛受損、腦疝形成而呼吸心跳驟停死亡,1周后多合并嚴重感染、深靜脈血栓形成、營養消耗等原因最終導致呼吸心跳驟停引起死亡。感染是卒中發生后常見的并發癥,其中肺部感染最為常見[10]。隨著年齡的增長,骨髓中的造血干細胞逐漸失去了自我更新能力,其中的多能造血干細胞可分化為普通淋巴祖細胞,產生B、T淋巴細胞和自然殺傷細胞的能力下降或分化為普通髓系祖細胞,后者可分化為粒細胞、單核細胞、紅細胞和血小板的能力逐漸下降。且T淋巴細胞需轉移至胸腺進一步成熟,而老年患者胸腺退化,T細胞也會免疫衰老[5-7, 11]。因而機體免疫功能會逐漸下降[12]。同時在急性缺血性卒中發生后,下丘腦-垂體軸和交感神經系統被激活,去甲腎上腺素受體在幾乎所有的免疫細胞內廣泛分布。一方面它們被腎上腺髓質分泌于血液中的去甲腎上腺素激活,也可以被淋巴器官的神經節后交感神經的密集神經支配激活[11],通過其多效性作用降低免疫細胞的數量和活性,抑制其他免疫細胞及T淋巴細胞輔助的分化,調節免疫應答,進而使得免疫功能下調,產生卒中后免疫抑制[13]。上述原因導致感染性疾病,特別是肺炎的風險增加。

單因素COX回歸分析顯示:合并房顫、冠心病、貧血、低腎小球濾過率也與高齡急性卒中患者的90 d死亡相關聯。與非心源性栓塞性卒中患者相比,心源性栓塞致責任大血管迅速堵塞、側支代償差[14],梗死面積大,神經功能缺損更嚴重,往往遺留嚴重癱瘓,則增加了褥瘡及深靜脈血栓形成的可能[15],故預后較差。日本多中心招募了15831例缺血性中風患者的研究中,21%的房顫患者會出現嚴重卒中和過早死亡風險[14]。在發生缺血性卒中后,可能是由交感神經和副交感神經活動的不平衡引起卒中后心肌的改變,從而產生了所謂的神經源性心房顫動[16-18]。盡管引起心房顫動可能是陣發性的,但在陣發性和持續性房顫之間,引起血栓栓塞性疾病的風險通常是相似的[19]。且房顫相關的卒中比例隨著年齡的增長而逐漸增加,50～59歲的患者中為6.7%,而80～89歲的患者則顯著升高到36.2%[20]。因此,患者復發缺血性卒中的風險增加。

本研究不足:①局限于單中心回顧性研究,人群來源相對單一。②影像資料跨度較長,梗死面積資料收集有限,但通過NIHSS評分可間接提示一定程度的梗死面積。③NLR在缺血性卒中發生過程中的動態演變沒有加入。④在隨訪過程中患者死亡病因沒有進行記錄。⑤還需通過前瞻性實驗來進一步驗證結果。

4 結論

本研究結果顯示,高NLR值可以作為≥80歲急性缺血性卒中患者90 d的獨立影響因素,且NLR對上述患者的90 d不良預后有判斷價值。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值作為反應炎癥的指標,與AIS患者卒中的發生、發展、預后密切相關。