三種方案治療兒童ITP的藥物經濟學評價*

敖格日樂圖 肖志彬 曹林娟 賽罕其其格 張曉娟 耿甄彥 寶山

(1.內蒙古自治區國際蒙醫醫院藥學部,內蒙古 呼和浩特 010065;2 內蒙古醫科大學藥學院,內蒙古 呼和浩特 010110;3.內蒙古自治區人民醫院藥學部,內蒙古 呼和浩特 010173)

原發免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia, ITP)是兒童常見的出血性疾病[1-2],主要特點為暫時或延續性的血小板減少,出血的危險程度與較低的血小板計數有關[3]。一般而言,ITP患兒應限制玩耍和活動以降低出血風險,這將嚴重影響患兒生活質量[4]。因此將血小板計數提高到安全水平并預防嚴重出血,是治療ITP的主要目的。目前西醫治療ITP的一線方案是糖皮質激素[包括醋酸潑尼松片(Prednisone Acetate,PAT)等]和靜注人免疫球蛋白(Human Immunoglobulin,IVIG)。但因糖皮質激素不良反應較多[5-6]、IVIG價格昂貴,且二者的復發率較高[7-9],因此選擇西藥治療方案備受爭議[10]。蒙藥紅花止血八味治療ITP療效顯著,副作用較少[11-12],逐漸被大家關注與認可[13-17],但未見蒙藥與西藥治療兒童ITP療效及經濟性的比較。因此本研究采用回顧性分析方法,探討蒙藥紅花止血八味,西藥IVIG+PAT,蒙藥西藥聯合(紅花止血八味+IVIG+PAT)治療兒童ITP的療效和經濟性,為患兒選擇安全、有效、經濟的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2012年5月—2020年12月在內蒙古自治區國際蒙醫院及內蒙古人民醫院門診、住院就醫且符合《中國兒童原發性免疫性血小板減少癥診斷與治療改編指南》中ITP診斷標準的患兒224例,根據用藥記錄將其分為蒙藥組(66例)、西藥組(81例)、蒙藥西藥聯合組(77例)。納入標準:①血小板計數≤20×109·L-1。②年齡≤18歲。排除標準:①繼發性血小板減少癥患兒。②合并其他基礎性疾病。③關鍵性信息記錄不完整者。

1.2 治療方案及資料收集 蒙藥組:口服紅花止血八味[內蒙古國際蒙醫院-國家蒙藥制劑中心,批準文號:呼衛制(97)001-133號;規格:每袋3 g]進行治療,每日3次,一次1.5 g,至少1個月;西藥組:口服PAT同時靜脈滴注IVIG(PAT:仙琚制藥,國藥準字:H33021207;規格:5 mg×100片;IVIG:同路生物,國藥準字:S19983038;規格:每瓶2.5 g)進行治療,其中PAT:口服,1～2 mg·kg-1·d-1,7～14 d后酌情減量,總療程<6周,IVIG:靜脈滴注,1.0 g·kg-1·d-1×2 d,必要時可重復;蒙藥西藥聯合組:既使用紅花止血八味又使用PAT和IVIG,紅花止血八味、PAT、IVIG用法用量同上,生產廠家同上。所有服用蒙藥的患者均對癥配伍其他蒙藥。收集3組患兒的臨床資料,如性別、民族、發病季節、年齡、外周血淋巴細胞計數、中性粒細胞、初始血小板計數、有無病毒感染史等。

1.3 出血部位 統計ITP患兒的出血部位。

1.4 療效判定[18-19]①完全反應:治療后血小板計數(PLT)上升達 ≥100 ×109·L-1,無出血癥狀。②反應:治療后PLT≥30～100×109·L-1同時至少比基礎值增加2倍,且無出血。③無效:治療后PLT<30 ×109·L-1或PLT增加不到基礎值的2倍或仍有出血。⑤復發:治療有效后,PLT<30 ×109·L-1或者不到基礎值的2倍或者出現出血癥狀。在定義完全反應或反應時,需至少檢測2次PLT,其間隔不少于7 d。定義復發時至少檢測2次,其間隔不少于1 d。本組病例有效為上述標準中的“完全反應+反應”,無效為“無效+復發”。

1.5 不良反應 對3組患兒用藥期間的不良反應發生率進行比較,包括庫欣綜合征、胃腸道反應、高血糖、高血壓、心悸、頭昏等。

1.6 成本的確定 本研究是回顧性研究,由于數據采集的局限性,僅計算直接成本。所有的成本數據均來自醫院電子病歷中患者實際發生的費用。ITP患者的治療費用,其中門診費包括藥費、化驗費、掛號費;住院費包括床位費、護理費、治療費、化驗費、檢查費、藥費等。依據內蒙古自治區2020年集中招標采購價格標準, 靜注人免疫球蛋白零售價580元/瓶, 醋酸潑尼松片零售價3元/瓶;蒙藥紅花止血八味零售價4.34元/袋。其他費用均按照內蒙古自治區三級甲等醫院標準收費。本研究已跨年,故對成本做貼現研究,貼現率為5%(中國藥物經濟學指南推薦)。

1.7 統計學分析 使用IBM SPSS Statistics 21軟件進行統計分析。藥物經濟學分析方法:對3組患兒的臨床效果進行比較,若效果無統計學差異,則采用最小成本分析法進行評價,即成本最小的方案,最具經濟性。選擇二元Logistic回歸和多元線性回歸模型對療效和成本進行敏感度分析。對服從正態分布的計量資料,進行方差分析,不服從正態分布的,進行秩和檢驗;計數資料的統計學檢驗,如分組變量無序,指標變量有序則采用秩和檢驗;分組變量有序,采用秩和檢驗,指標變量無序,采用2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患兒基線資料比較 3組患兒的基線資料比較,蒙藥組初始血小板計數高于西藥組和蒙藥西藥聯合組(P=0.007),其余指標比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患兒的基線資料比較[M(P25,P75),n(×10-2)]Table 1 Comparison of baseline data among the three groups of children

2.2 3組患兒的出血部位比較 3組患兒單獨鼻出血的病例分別為12例、16例、14例,其余均為合并鼻出血病例。3組患兒的出血部位差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 3組患兒的出血部位比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of bleeding site among the three groups of children

2.3 3組患兒臨床效果比較 3組患兒臨床效果比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 3組患兒臨床效果比較Table 3 Comparison of Clinical effect among the three groups of children

2.4 3組患兒不良反應比較 對3組患兒不良反應進行比較,結果顯示,西藥組引起庫欣綜合征4例,胃腸道不適6例,血糖升高4例,高血壓3例,心悸1例,不良反應發生率22.22%。蒙藥西藥聯合組引起庫欣綜合征3例,胃腸道不適7例,血糖升高2例,高血壓2例,頭昏1例,不良反應發生率19.48%。蒙藥組有輕度上腹痛3例,不良反應發生率4.54%。3組發生不良反應的患兒均經對癥治療后緩解或自行緩解。蒙藥組的不良反應發生率明顯低于蒙藥西藥聯合組與西藥組(2=9.436,P=0.009)。

2.5 3組方案治療成本的比較 采用最小成本效果法進行評價,即成本最小,經濟性最優。將3組治療成本數據兩兩比較,蒙藥組治療ITP的成本低于西藥組和蒙藥西藥聯合組,差異有統計學意義(P<0.001),蒙藥西藥聯合組的治療成本顯著低于西藥組,差異有統計學意義(P=0.011)。說明蒙藥治療ITP最為經濟,蒙藥西藥聯合組次之。見表4。

表4 3組方案治療成本的比較Table 4 Comparison of costs among the three groups of children

2.6 敏感度分析

2.6.1 單因素敏感度分析 單因素敏感度分析是固定其他參數不變,只分析某個參數取值在上下限值內變動時,對結果的影響。本研究通過將藥物成本下調15%進行了敏感性分析。西藥組總成本(14405.86)依然大于蒙西藥組總成本(11288.01),大于蒙藥組總成本(1503.84),仍是蒙藥治療ITP最為經濟,蒙西藥聯合組次之。藥品成本降低15%對結果無顯著影響,說明分析結果比較穩定。

2.6.2 多因素敏感性分析 采用二元Logistic回歸分析方法,將連續型、分類自變量納入協變量中,將分類自變量進行亞變量設置,進行二元Logistic回歸,結果顯示,組別對效果影響不顯著(P>0.05),與基礎分析一致(見表5)?？偝杀镜亩嘣€性回歸?？偝杀緮祿檫B續數值型,有9個自變量,因此采用多元線性回歸方法。結果表明,當控制混雜變量時,組別對總成本有顯著影響,這與基礎分析的結果一致,見表6。

表5 3組患兒效果的Logistic回歸Table 5 Results of ordinal Logistic regression of effectiveness

表6 成本的多元線性回歸Table 6 Results of multiple linear regression of total cost

3 討論

內蒙古自治區國際蒙醫醫院(前身為內蒙古自治區中蒙醫院)蒙醫血液科使用蒙藥治療ITP已有五十余年的經驗。長期的臨床實踐和研究[20-21]表明服用紅花止血八味配合其它蒙藥的ITP患者可以增加血小板的數量,還可明顯改善出血癥狀。蒙醫認為ITP患者由于三根失衡,導致血熱偏盛,傷及黑脈,脈竅出血。表現為皮下瘀點、瘀斑、鼻衄、牙齦出血、月經量多等出血癥狀[22]。治療ITP的主要蒙藥紅花止血八味散[23]是由紅花、紫檀香、豌豆花、石斛、熊膽粉、土鱉子(炮制)、地錦草、朱砂八味藥材組成。該藥具有鎖脈口、清熱、涼血止血等功效。蒙醫通過整體觀,辨分型,早晚輔以益消化、消粘、平衡三根等藥物,在治療ITP疾病中取得良好療效。結合蒙西藥的治療療程將研究時限設定為1個月,研究結果顯示:3組臨床效果相當。蒙西藥治療兒童ITP1個月以上的療效和經濟性有待進一步研究。

不良反應的檢查治療成本,均以各種形式分配到藥費、治療費、護理費、材料費以及相應的實驗室檢查費中,不再單獨列項計算。因此由不良反應產生費用的變化,在此次研究中只能從整體的治療成本來體現。雖然蒙西藥聯合組治療方案中既使用PAT和IVIG,又使用了蒙藥紅花止血八味治療ITP,但通過醫院信息系統查詢患者的實際費用,蒙西藥組的總成本低于西藥組成本。這是因為蒙西藥組相比西藥組在研究期限內使用西藥PAT和IVIG等費用及其它費用(護理費、治療費)減少所導致。

本研究通過將藥物成本降低15%,進行了單因素敏感性分析。因本次研究未進行隨機分組,會存在較多混雜因素對結果有干擾,而多元回歸[24]是控制混雜因素非常有效的方法。所以本文比較3組患兒的基礎數據,敏感性分析采用二元Logistic回歸、多元線性回歸對可能的混雜因素進行了控制。結果表明,組別對成本有顯著影響,對效果沒有顯著影響,這與基礎分析的結果一致。但初始血小板計數對總成本有顯著影響,有待進一步探討。

4 結論

本研究結果提示,蒙藥組治療兒童ITP最經濟,蒙藥西藥聯合組次之。但蒙藥起效相對較慢,適合經濟困難及非危重癥急救患者。在臨床治療中,還應根據患者的實際情況,選擇合理的治療方案。