國醫(yī)大師周仲瑛應(yīng)用雷公藤復(fù)方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律探析

楊昊偌 孫鑫 朱紅 趙蕊　周學(xué)平

【摘 要】 目的：基于“異類相制”理論，探討國醫(yī)大師周仲瑛應(yīng)用雷公藤復(fù)方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床用藥規(guī)律及特點。方法：收集整理周仲瑛教授在1984年至2015年期間應(yīng)用雷公藤復(fù)方診治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎醫(yī)案，采用VisualFoxPro周仲瑛教授診療資料管理系統(tǒng)、Excel2019和TCMICS V3.0，分析處方用藥的基本特點。結(jié)果：錄入233例處方，藥物共計3633味，四氣以寒、溫、平為主，五味以辛、甘、苦為主，功效以祛風(fēng)濕類、清熱類、補(bǔ)虛類和活血化瘀類為主，生地黃、黃芪等與雷公藤配伍使用的頻次較高，常用藥物組合有“雷公藤—生地黃”“雷公藤—黃芪”等，核心組合14個，聚類新方共5首。結(jié)論：國醫(yī)大師周仲瑛善用雷公藤復(fù)方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其配伍特點包括寒溫相制、甘苦并用、甘辛相濟(jì)等；治法常用清宣郁熱以祛邪，益氣固本以補(bǔ)虛，化瘀通絡(luò)而不傷正，補(bǔ)益肝腎兼養(yǎng)血，充分凸顯性味相制、異效相制、扶正制毒的綜合減毒效應(yīng)，為雷公藤的安全合理應(yīng)用提供了臨床依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】周仲瑛；異類相制；雷公藤；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；數(shù)據(jù)挖掘

【中圖分類號】R593.22 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）11-0101-06

Abstract：Objective To discuss the Clinical Medication Rule and characterization of Chinese Medicine Master Zhou Zhongying treating Rheumatoid Arthritis by appling to Tripterygium wilfordii compound based on“Heterogeneous Restriction”.Method Collect and sort out Medical Records about Prof. Zhou Zhongyings treatment of Rheumatoid Arthritis， and use VisualFoxpro Prof. Zhou Zhongyings diagnosis and treatment data Excel software（2019），and Traditional Chinese Medicine inheritance computing platform（V3.0）to analyze the basic characteristics of prescription medication.Result A total of 233 cases were recorded in this study，involving 3633 traditional Chinese medicines.Four Qi mainly include cold medicine，warm medicines and mild medicines.Five flavors mostly cover acrid medicines，sweet herbs and bitterness.The main therapy for RA is based on dispelling wind，clearing heat，promoting blood circulation and removing blood stasis，tonifying deficiency.Meanwhile，Radix Rehmanniae，Astragalus membranaceus and other durgs，which have high frequency of compatibility use with Tripterygium wilfordii compound.Commonly used drug combinations contain “Tripterygium wilfordii-Radix Rehmanniae”，Tripterygium wilfordii-Astragalus membranaceus”and others，besides that，there are 14 core combinations and 5 new TCM formula by clustering analysis.Conclusion Prof. Zhou Zhongying is good at treating Rheumatoid Arthritis with toxic drugs such as Tripterygium wilfordii.The treatment methods include： Cold and warm medicines are restricted each other;Acrid，sweet and bitter medicines are in harmonious proportion;Clearing Heat for eliminating evil;Eliminating stasis and dredging meridians in order to avoid harming body healthy energy;Tonifying Qi and consolidating vital base for benefiting pneuma;Nourishing Liver-Kidney and enriching blood.The above methods fully underline the way to decrease toxicity about nature and taste restriction， different effects restriction， strengthening the body and reducing toxin，which provide clinical basis for “Heterogeneous Restriction”.

Keywords：Zhou Zhongying;Heterogeneous Restriction;Tripterygium Wilfordii;Rheumatoid Arthritis;Data Mining

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以炎癥介質(zhì)過度釋放和持續(xù)性滑膜炎為特征，以關(guān)節(jié)及其周圍組織受累為主的慢性、全身性、自身免疫性疾病，病變累及手、腕、足小關(guān)節(jié)，臨床表現(xiàn)為對稱性關(guān)節(jié)疼痛伴有腫脹、晨僵［1-3］。目前西醫(yī)治療以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風(fēng)濕藥為主，但長期服用肝、腎、胃腸道等產(chǎn)生不良反應(yīng)［4］。RA屬于中醫(yī)“尪痹”范疇，辨證施治在改善臨床癥狀、延緩病情等方面具有獨特優(yōu)勢。周學(xué)平教授從國醫(yī)大師周仲瑛應(yīng)用雷公藤復(fù)方治療RA的臨床實踐中得到啟示，基于“七情”配伍理論和“君臣佐使”制方原則，提出“異類相制”配伍減毒理論［5］，用于指導(dǎo)雷公藤等有毒中藥的臨床配伍應(yīng)用。周仲瑛教授是首屆“國醫(yī)大師”，首批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師及繼承人，在奠基現(xiàn)代高等中醫(yī)藥教育模式、構(gòu)建中醫(yī)內(nèi)科學(xué)科體系、完善臨床診療與學(xué)術(shù)創(chuàng)新等方面做出了開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。本文通過數(shù)據(jù)挖掘以剖析周老應(yīng)用雷公藤復(fù)方治療RA的用藥規(guī)律，分析其配伍減毒的用藥方法，為“異類相制”理論提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病案來源 整理1984年至2015年期間周老門診治療RA病例資料，從902份就診處方中選取符合要求的59例醫(yī)案，共計233診次。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為RA的患者，參考2010年ACR/EULAR診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②患者基本信息以及所需的臨床資料記錄完整（涵蓋四診信息、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、現(xiàn)病史、既往史、處方信息等）；③處方用藥中包含雷公藤藥物；④治療方案為中藥湯劑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合2010年ACR/EULAR診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］的患者；②患者臨床資料不全者；③處方中不含有雷公藤；④重復(fù)處方；⑤合并有干燥綜合征、紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕免疫疾病；⑥合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾病以及嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者。

1.4 研究方法

1.4.1 分析軟件 TCMICS V3.0（中醫(yī)傳承計算平臺V3.0，由中國中醫(yī)科學(xué)院提供）；Microsoft Office Excel 2019版。

1.4.2 數(shù)據(jù)采集與處理 依次記錄病案信息，逐一輸至VisualFoxPro周仲瑛教授診療資料管理系統(tǒng)軟件，建立RA病案數(shù)據(jù)庫，將管理軟件中的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成Excel格式，符合入選條件的每位患者提取每次就診病歷資料進(jìn)行研究。

1.4.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化 以《中藥學(xué)》［7］、2020版《中國藥典》［8］、《中藥大辭典》（第2版）［9］、《中華本草》［10］的藥物名為標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一專業(yè)術(shù)語。如：“南星”改為“天南星”。

1.4.4 數(shù)據(jù)錄入與核對 將收集到59例醫(yī)案中的233個處方，采用雙人錄入的方法錄入TCMICS V3.0軟件，為防止重復(fù)、遺漏、錯輸，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，保證數(shù)據(jù)的真實性和準(zhǔn)確性。

2 與雷公藤配伍藥物的統(tǒng)計分析

2.1 藥物頻次 符合要求的59例醫(yī)案共233診次中，累計使用3633味中藥，種類達(dá)177種。表1所列為周仲瑛教授運用的前40味藥物（頻數(shù)≥25，頻率超過0.69%）的分布情況。

2.2 藥物性味 對233首方劑中的177種中藥進(jìn)行四氣、五味頻次統(tǒng)計，藥性按使用頻次高低主要分布為寒、溫、平、熱、涼，其對應(yīng)頻次（頻率）分別為989（27.22%）、947（26.07%）、525（14.45%）、105（2.90%）、41（1.13%），如圖1所示，詳見表2；藥味按使用頻次高低主要分布為苦、辛、甘、咸、酸，其對應(yīng)頻次（頻率）分別為1677（46.16%）、1331（36.64%）、862（23.73%）、256（7.05%）、97（2.67%），如圖2所示，詳見表3。

2.3 藥物功效 與雷公藤配伍的藥物功效主要是祛風(fēng)濕類（1041次）、清熱類（513次）、補(bǔ)虛類（450次）、活血化瘀類（163次）、化痰類（148次）、平肝息風(fēng)類（117次），詳見表4、如圖3所示。祛風(fēng)濕類常用青風(fēng)藤、露蜂房、威靈仙、油松節(jié)等，清熱類常用生地黃、黃柏、赤芍等；補(bǔ)虛類常用黃芪、淫羊藿、白芍、當(dāng)歸、續(xù)斷等；活血化瘀類常用鬼箭羽、炮山甲、雞血藤、片姜黃等；化痰類常用制天南星、法半夏等；平肝息風(fēng)類常用炙全蝎、地龍、炙僵蠶等。

2.4 藥物組方規(guī)律 常用藥物組合是指周老處方中與雷公藤配伍頻次較高的藥物（以2味或3味組合多見），結(jié)合中藥數(shù)量比例以及不同參數(shù)下數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將“支持度個數(shù)”設(shè)置為80（表示藥物組合的頻次在80次及以上被納入），支持度=（支持度個數(shù)/總處方數(shù)量）×100%，置信度設(shè)置為0.9（如青風(fēng)藤為前項藥物，雷公藤為后項藥物，“青風(fēng)藤→雷公藤”則表示青風(fēng)藤出現(xiàn)時，雷公藤同時出現(xiàn)的概率為0.9，置信度越高則兩藥關(guān)聯(lián)度越高），得到常用藥物組合26個，詳見表5。關(guān)聯(lián)規(guī)則中置信度為1的藥物組合有26個，置信度在0.9～1區(qū)間有3個，詳見表6。由藥物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D可知，核心藥物有雷公藤、青風(fēng)藤、生地黃、赤芍、鬼箭羽、制天南星、炙全蝎、秦艽、黃芪、黃柏、炒蒼術(shù)、地龍、露蜂房、炮山甲14味藥，如圖4所示。

2.5 藥物聚類分布 TCMICS V3.0采用K-means聚類算法，該算法以K為參數(shù)，作為簇的數(shù)量，某個距離函數(shù)把n個數(shù)據(jù)對象分配為K個簇，使簇內(nèi)的數(shù)據(jù)對象高相似，而簇間的數(shù)據(jù)對象低相似，通過K-means聚類分析得到新組方。根據(jù)比例在板塊中設(shè)置“聚類個數(shù)（K）”為 5，分析得到5個核心方藥組合，詳見表7，分別為①雷公藤-青風(fēng)藤-生地黃-地龍-秦艽-鬼箭羽；②雷公藤-青風(fēng)藤-制天南星-黃芪-淫羊藿-炙全蝎；③雷公藤-黃柏-炒蒼術(shù)-青風(fēng)藤-烏梢蛇-薏苡仁；④雷公藤-青風(fēng)藤-法半夏-薏苡仁-烏梢蛇-黃柏；⑤雷公藤-油松節(jié)-黃柏-炒蒼術(shù)-制天南星-續(xù)斷。處方①主治病邪郁久化熱者；處方②用于肝腎虧虛、氣血乏源者；處方③、④、⑤共適用于痰濕瘀久踞、深伏骨骱者。方劑聚類分析圖如圖5所示。

3 討論

中藥復(fù)方配伍是有毒藥物減毒的重要方法之一［11-12］。“異類相制”理論認(rèn)為，發(fā)揮配伍減毒之效，并非僅為兩味藥間的“相畏”“相殺”或“佐制”，而是多種藥物的交互協(xié)同、拮抗作用［5］。雷公藤善祛濕蠲痹，但毒性峻猛，不良反應(yīng)多見，如肝損害、腎毒性及骨髓抑制等［13］，故周老重視復(fù)方配伍以減毒，配伍的主要方式為性味相制、異效相制、扶正制毒［14］。

3.1 性味相制 有毒藥物通過配伍與其氣味相異的中藥，可以減輕其毒烈偏頗之性。雷公藤性寒，久服克伐正氣，正虛則邪戀，故伍以益氣補(bǔ)虛之黃芪、燥濕健脾之炒蒼術(shù)、補(bǔ)腎強(qiáng)筋之淫羊藿等溫性藥，寒溫相制，糾其偏性，則一身陽和之氣得以溫煦推動。雷公藤味辛、苦，故輔以甘味藥，體現(xiàn)五味相制配伍減毒，辛味善走竄，易耗傷陰津，而甘味柔緩潤養(yǎng)，可制其開散之性而不至耗氣傷陰，即甘制辛；苦味有攻伐之性，易損胃氣、傷陰血，甘味可補(bǔ)益和中，緩其攻瀉之勢，即甘制苦，故配伍散結(jié)止痛之露蜂房、清熱涼血之生地黃、通陽扶衛(wèi)之炙桂枝等甘味藥。性味相制，一可緩雷公藤之毒性；二可增強(qiáng)其祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)之功；三可扶助人體正氣，使之攻不傷正［15］。

3.2 異效相制 異效相制，即雷公藤與功效相異的中藥配伍，即可糾其偏性，制其毒性，又可增強(qiáng)效力。清絡(luò)通痹方是周老治療陰虛絡(luò)熱證RA的經(jīng)驗方［16］，該方充分體現(xiàn)了此類減毒之法；此證型的基本病機(jī)為肝腎陰虛、經(jīng)絡(luò)蓄熱、風(fēng)濕痹阻、痰瘀互結(jié)［17］，故臨床常用清熱涼血藥、活血化瘀藥、化痰散結(jié)藥以治標(biāo)。

3.2.1 配伍清熱涼血藥 痹久不愈，邪留經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，郁而化熱，膠固難解。雷公藤難清郁熱，常配伍清熱涼血之生地黃、赤芍，以清經(jīng)絡(luò)郁熱，二者皆入肝經(jīng)血分，善泄熱而不傷陰。研究表明，生地黃可改善雷公藤引起的大鼠肝臟代謝紊亂，通過調(diào)整甘氨膽酸、牛磺酸以及溶血性磷脂酰膽堿（16∶[KG-*3/5]0）等代謝物水平，從而發(fā)揮了配伍減毒的作用［17］。赤芍提取物具有抗炎、抗氧化藥理效應(yīng)，同時還可對抗雷公藤的毒性［18］。

3.2.2 配伍活血化瘀藥 痹證日久，正虛血瘀，稽留于內(nèi)。周老常以雷公藤通絡(luò)為主，輔以榮筋活絡(luò)之雞血藤、活血行氣之片姜黃、破血通經(jīng)之鬼箭羽，相互配伍，氣血暢行，瘀祛邪散，脈絡(luò)通利，共奏化瘀蠲痹良效。研究證實，雷公藤配雞血藤可降低毒性，增強(qiáng)治療作用［19］。片姜黃通過調(diào)節(jié)TCA循環(huán)和谷胱甘肽代謝，可以改善雷公藤甲素所誘導(dǎo)的肝損傷［20］。而鬼箭羽提取物能抗炎、抗氧化，改善大鼠肝組織的過氧化損傷［21-22］。

3.2.3 配伍化痰散結(jié)藥 久病熱邪煉液為痰，流注于筋骨，滯而為瘀。雷公藤化痰力有不逮，故以炙僵蠶配伍。炙僵蠶為“蟲蟻飛走”之品，走里達(dá)表，辛開散結(jié)，搜風(fēng)祛痰，可通頑痰壅遏之絡(luò)道，善治痰瘀阻滯之痹痛。二者并用，增剔絡(luò)之力，助化痰之功。研究［23-24］可知，炙僵蠶具有改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫的作用，為清絡(luò)通痹方中的核心藥物之一，諸藥配伍可明顯減輕雷公藤的肝毒性。

3.3 扶正制毒 尪痹患者先天稟賦不足，正氣虛損，而雷公藤屬逐邪峻猛藥，常戕伐正氣，故配伍應(yīng)用尤重扶正祛邪、固本培元，包括益氣固本、補(bǔ)益肝腎之法。

3.3.1 益氣固本以制毒 病久不愈，氣虛失運，病邪留著，停滯于經(jīng)隧骨骱。常配伍補(bǔ)氣健脾之黃芪，《本草逢原》載：“黃芪能補(bǔ)五臟諸虛。”其性溫味甘，亦能防雷公藤戕伐之害，糾其苦燥宣泄，制其寒涼敗胃，扶正固本。研究顯示，雷公藤的主要毒性成分為二萜類（雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯酮）［25］，配伍黃芪可明顯減少雷公藤甲素的溶出，減輕雷公藤所致肝損傷［26］，達(dá)到減毒作用［27］。

3.3.2 補(bǔ)益肝腎以制毒 尪痹患者素體肝腎陰虛，痹久又可化熱傷陰，久病入絡(luò)。雷公藤苦寒，久服易致正虛，邪盛則深侵于肝腎，加重虛衰之勢，配伍淫羊藿、桑寄生、續(xù)斷以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨，制約雷公藤毒性。研究表明淫羊藿活性成分可有效抑制雷公藤甲素毒性，拮抗雷公藤甲素所致大鼠卵巢損傷的作用［28］，對治療RA等免疫性疾病有增效作用［29］。桑寄生、續(xù)斷也可早期干預(yù)雷公藤生殖毒性，并能保持SD大鼠卵巢結(jié)構(gòu)完整［30］。

綜上，本研究基于“異類相制”理論，分析、挖掘周老運用雷公藤復(fù)方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律，探討其用藥經(jīng)驗。周老臨證應(yīng)用雷公藤常配伍溫性藥以寒溫相制，甘味藥以甘苦、甘辛相制；善用清熱養(yǎng)陰藥、活血化瘀藥、化痰散結(jié)藥等以異效相制；重視益氣固本與補(bǔ)肝益腎，以扶正制毒。諸藥合用，既可減輕藥物毒副作用，又能進(jìn)一步提高臨床療效。

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（收稿日期：2022-09-26 編輯：杜玲玉珊）