基于多模態超聲圖像的深度學習在鑒別診斷肝內膽管細胞癌與肝細胞癌中的應用*

曹佳智 任佑祥 陳科 林江莉 黃河 李加伍 凌文武 羅燕

(1.四川大學華西醫院超聲醫學科,四川 成都 610041; 2.四川大學材料科學與工程學院生物醫學工程系,四川 成都 610065)

原發性肝癌嚴重威脅著人類的生命健康[1],最常見的兩種病理類型為肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)與肝內膽管細胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC),分別占原發性肝癌的75%～85%與10%～15%[1-2]。雖然ICC的發病率相對較低,但惡性程度更高,可切除率低,預后極差[3-5],且與HCC的治療手段存在顯著差異。因此,準確鑒別兩者對治療方案的選擇及改善預后都很關鍵。影像學是術前診斷ICC和HCC的首選方法,研究顯示超聲造影(Contrast-enhancedultrasound, CEUS)、增強CT及MRI對ICC的診斷準確率相似,但有些ICC可表現出同HCC類似的“快進快出”增強影像學特點[6-7],尤其是在慢性肝病背景下的ICC,近一半病例的CEUS特點與HCC類似[8-9],故術前影像學檢查對鑒別二者仍有一定的困難。深度學習(Deep learning, DL)的出現為醫學圖像的識別和分析診斷提供了新的思路,是目前人工智能(Artificial intelligence, AI)領域最受關注和被廣泛研究的技術,包括卷積神經網絡(Convolution neural network,CNN)、深度信念網絡(Deep belief network, DBN)等多種模型,而CNN被認為效果最優。Sarraf等[10]應用CNN來區分正常大腦和患阿爾茨海默病的大腦,顯示該模型準確率高達96.85%。Yasaka等[11]基于增強CT的CNN鑒別肝臟良惡性腫瘤的研究顯示,其診斷準確性為84%。這些研究均表明基于醫學圖像的DL能夠對疾病進行很好的分類和鑒別。但關于聯合多模態超聲圖像的DL用于ICC及HCC的分類鑒別還罕見報道。因此,本研究在回顧性納入相對較多的ICC與HCC病例樣本基礎上,探討基于單獨B-mode圖像、CEUS圖像、聯合B-mode及CEUS圖像的不同CNN模型對鑒別診斷ICC與HCC的效能,為其鑒別診斷提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年1月—2018年5月在四川大學華西醫院超聲科進行肝臟占位性病變超聲檢查的病例,最終納入305例ICC和945例HCC,其中ICC中有205例進行了CEUS檢查,所有HCC病例均進行了CEUS檢查。采用隨機編號的方式從205例ICC和945例HCC病例中各選出50例作為模型測試組,剩下所有病例作為模型訓練組。納入標準(同時滿足):①經手術或穿刺活檢病理證實為ICC或HCC。②既往肝臟有明確病理診斷信息,如有無肝纖維化或肝硬化等。③基本臨床信息完整,包括性別、年齡、HBV及HCV的檢測、腫瘤標志物如AFP、CA19-9等。排除標準(滿足其中任意一項):①在肝臟超聲檢查前已進行過肝臟局部或全身治療的病例,如肝臟部分切除、放化療、局部消融等。②肝臟超聲或CEUS圖像缺失。③超聲圖像模糊或有偽影遮擋,影響圖像分析。

1.2 儀器與檢查方法 常規超聲檢查儀器主要包括Philips iU22彩色多普勒超聲診斷儀(Royal Philips, the Netherlands),配備C5-1凸陣探頭,頻率為1～5 MHz,以及L9-3線陣探頭,頻率為3～9 MHz;Philips HDI 5000彩色多普勒超聲診斷儀(Royal Philips, the Netherlands),配備C5-2凸陣探頭,頻率為2～5 MHz;GE LOGIQ E9 彩色多普勒超聲診斷儀(GE Healthcare, Milwaukee, WI),配備C5-1凸陣探頭,頻率為1～5 MHz;CEUS檢查采用的是PhilipsiU22彩色多普勒超聲診斷儀及C5-1凸陣探頭,配備了CEUS軟件。對全肝進行掃查,記錄病灶的常規超聲表現并存儲圖像。CEUS檢查使用的造影劑為Sono Vue(Bracco,Milano,Italy),使用時現場用5 mL生理鹽水配置成微泡混懸液,抽取2.4 mL造影劑經肘靜脈快速團注,然后立即用5 mL生理鹽水沖管,完成注射的同時開啟計數器;對于多發病灶的患者,選取最大病灶作為觀察目標,記錄相關圖像特征,并存儲實時的CEUS視頻或不同時相的圖片,用于后續的脫機分析。根據EFSUMB的CEUS指南,將其分為動脈期(注射造影劑后6～30 s)、門脈期(31～120 s)及延遲期(>120 s)。

1.3 研究流程 研究分為訓練階段和測試階段。訓練階段主要是構建鑒別診斷ICC與HCC的CNN模型;測試階段為評估已構建好的模型性能。

1.4 圖像預處理

1.4.1 超聲圖像感興趣區的標定 對所有超聲圖像進行腫瘤范圍感興趣區(Region of interest,ROI)標記,所有標記均由一位5年以上和另一位10年以上CEUS檢查經驗的醫師共同協商完成。采用“四點法”進行標定,每個點均距腫塊中心最遠,且經上述四個點能畫出將腫塊容納在內的矩形框,見圖1。

圖1 腫瘤ROI標定Figure 1 Labeling of liver tumor ROI on the sonogram

1.4.2 超聲圖像中ROI的截取 進行ROI截取時,其周圍留出部分非腫瘤區域,在外周形成一個比腫瘤ROI更大的區域(見圖2黃色框所示),且分割線與聲像圖上腫塊之間的距離進行了隨機變化,即圖中黃色框與藍色框之間的距離均在腫瘤短徑的1/8～3/8內隨意變動(見圖2)。將截取的圖像用于訓練及驗證模型的研究。

圖2 腫瘤ROI截取Figure 2 ROI interception of liver tumor on the sonogram

1.4.3 數據增強 數據增強主要用于訓練集的圖像數據中,在每次將所截取的超聲圖像輸入CNN前,對圖像進行一些隨機變換的處理,以增加圖像數據量和多樣性。數據增強方式主要包括四種:隨機翻轉、隨機旋轉、隨機亮度、隨機對比度。①以隨機函數決定是否進行左右翻轉(翻轉或不翻轉)(見圖3)。②隨機翻轉后再行隨機旋轉處理,以截取的圖像中心為軸心,在二維平面上隨機旋轉,旋轉角度范圍為-5°至+5°(見圖4)。③隨機旋轉后,對圖像進行隨機亮度的變換。

圖3 圖像左右翻轉Figure 3 The left and right flip of the image注:A.為正常截取的ICC聲像圖;B.A圖經水平翻轉后。

圖4 圖像隨機翻轉Figure 4 Random flip of the image注:A.正常截取的ICC聲像圖;B、C.經隨機旋轉后的聲像圖。

上述公式中隨機數γ的取值范圍為(0.6, 1.4)。所以訓練集圖像的數據增強過程根據①～④步驟順序進行,以增加訓練集的圖像數據量。

1.4.4 對截取后的肝臟超聲圖像進行統一縮放 將所有截取后的ROI均縮放至224×224,這樣可加快網絡的收斂(使損失函數越來越小),從而提升網絡模型的訓練速度。

1.5 CNN基本結構研究 采用的DL模型為CNN,基本結構包括卷積層、激活函數、池化層、全連接層及Softmax層[12]。

1.5.1 卷積層 卷積層的主要作用是提取輸入圖像中的特征。本研究采用的卷積核大小為3×3,卷積核與原始圖像的任何3×3像素矩陣的卷積都遵循離散二維卷積公式[13]:X(i,j)=Σm=0Σn=0A(m,n)*B(i-m,j-n)

X表示卷積結果,A表示卷積核,B表示被卷積矩陣(原始圖像),即X00=B00A00+B01A01+B02A02+B10A10+B11A11+B12A12+B20A20+B21A21+B22A22。

1.5.2 激活函數 本研究中采用的激活函數是ReLU,其作用是在卷積層輸出的矩陣中正值不變的情況下,將負值歸為0,從而抑制了負向取值,有利于增加模型的非線性元素,更好的提取相關特征,進而提高其處理復雜問題的能力。ReLU函數表達為[14]:

1.5.3 池化層輸出的卷積特征 經激活函數后與池化層(pooling layer)相連,本研究采用的是最大池化,卷積步長為2。

1.5.4 全連接層和Softmax層 全連接層(Fully-conntected layer,FC)也含有多個神經元,它是以前面所有卷積層、池化層所獲得的特征為輸入,其特點是該層的每個神經元都與上一層所有神經元相連。Softmax層是神經網絡的最后一層,其作用是對CNN所獲取的特征進行最終分類,以概率輸出[15]。損失函數主要作用是評價模型輸出結果與真實標簽之間差異的大小,數值越小表示差異越小。本研究采用分類交叉熵作為損失函數,以避免訓練時梯度消失的情況。

1.6 構建訓練模型

1.6.1 訓練的圖像數據 在模型訓練過程中,訓練集及驗證集所用圖像數據為研究對象中的訓練組。 ICC和HCC均按照B-mode、動脈期、門脈期及延遲期分別存入不同文件夾中,然后共同歸入訓練組,文件夾中以病例為單位進行歸類。

1.6.2 CNN模型 CNN模型(Keras框架中集成)包括VGG16[16]、InceptionV3[17]、Inception-ResNet V2[18]、多圖VGG及多圖Inception共5個CNN模型。

1.7 模型測試及效能評價 測試的圖像數據為研究對象中的測試組,即隨機選取的50例ICC和50例HCC。模型測試只需要將測試組的圖像數據根據訓練時的圖像組合方式輸入到相應的預測模型中即可,然后這些模型分別預測所輸入的圖像為ICC和HCC的概率,兩者概率之和為1,最終以圖像預測為ICC的概率作為輸出結果。以真實標簽為依據,評價不同模型對鑒別測試組中ICC與HCC的診斷效能。

2 結果

2.1 訓練組及測試組病例基本信息 模型測試組和模型訓練組基本信息,見表1。最終共納入超聲圖像7427幅,其中訓練組中含有常規超聲聲像圖即B-mode圖像2572幅,CEUS動脈期聲像圖1486幅,門脈期聲像圖1248幅,延遲期聲像圖1294幅;測試組中包括B-mode圖像302幅,動脈期聲像圖206幅,門脈期聲像圖150幅,延遲期聲像圖169幅,見表2。

表1 訓練組及測試組病例基本信息Table 1 Characteristics of patients in the training group and test group

表2 測試組及訓練組圖像數量分布(單位:幅)Table 2 The distribution of the number of images in the test group and training group

2.2 CNN預測模型鑒別ICC與HCC的診斷效能

2.2.1 基于單獨B-mode圖像的CNN診斷效能 基于單獨B-mode圖像的CNN模型鑒別診斷ICC與HCC的效能均不理想,其中VGG16的AUC為0.672,診斷效能稍優于其它兩個模型,差異有統計學意義(P<0.05),但這3個模型的特異性都較低,見表3。

表3 基于單獨B-mode圖像的CNN模型鑒別診斷ICC與HCC的效能Table 3 Diagnostic performance of CNN model based on the B-mode images to discriminate between ICC and HCC

2.2.2 基于CEUS圖像的CNN診斷效能 基于CEUS動脈期、門脈期及延遲期圖像的兩種CNN預測模型對鑒別ICC與HCC的診斷效能都很高,AUC分別為0.941和0.934,兩者之間差異無統計學意義(P=0.803),見表4。

表4 基于CEUS圖像的CNN模型鑒別診斷ICC與HCC的效能Table 4 Diagnostic performance of CNN model based on the CEUS images to discriminate between ICC and HCC

2.2.3 聯合B-mode及CEUS圖像的CNN診斷效能 聯合B-mode及CEUS動脈期、門脈期及延遲期圖像的CNN對鑒別ICC與HCC的診斷效能都很高,AUC分別為0.946和0.937,多圖VGG模型略優于多圖Inception,但兩者之間差異無統計學意義(P=0.688),見表5。

表5 聯合B-mode及CEUS圖像的CNN模型鑒別診斷ICC與HCC的效能Table 5 Diagnostic performance of CNN model combined with B-mode and CEUS images to discriminate ICC and HCC

3 討論

有研究[20]表明,聯合ICC和HCC的常規超聲及CEUS相關圖像特征,能顯著提高對二者的鑒別診斷能力,但很大程度上依賴醫師的經驗;且由于醫學影像數據量龐大,人工篩選遠不能滿足當前的醫療需求。近年來,基于大數據的DL被廣泛用于醫學圖像處理和疾病診斷方面[21],CNN作為一種DL模型,同樣對訓練的圖像數據量有很高的要求,因為模型內含有大量參數,如果數據量過少會引起過擬合現象,即模型泛化能力差,影響其性能及穩定性[22]。但在實際臨床工作中,建立大規模、高質量的醫學圖像數據庫本身就很困難,尤其還要對這些圖像進行人工標注。

因此,有研究[23]提出在保持圖像真實標簽不變的情況下,數據增強是一種提高圖像數據量切實可行的方式。目前常用的方法包括旋轉、翻轉、縮放、平移、裁剪、高斯噪聲、模糊處理等[23-27],其主要是源于數字圖像處理技術的幾何變換和圖像增強,被廣泛用于生物醫學、工程學等領域。本研究采用了隨機翻轉、隨機旋轉、隨機亮度、隨機對比度這四種方式,經過上述數據增強處理后,可以使訓練后的模型具有更好的泛化能力和魯棒性,更適合在實際臨床中應用。

目前關于超聲圖像的DL對肝臟腫瘤的分類診斷研究還很少[28-30],本研究嘗試建立基于超聲圖像的CNN模型來鑒別診斷ICC與HCC,并對其診斷效能進行測試。在單獨應用B-mode圖像建立的三個模型中,VGG16的診斷效能稍優于InceptionV3 及Inception-ResNetV2,但整體診斷效能均較低,且特異性也很低,尤其是后兩者,特異性僅為39.5%和37.0%,表明這些模型容易將HCC誤診為ICC,分析原因可能是ICC和HCC在常規超聲圖像上本來就有很多相似之處,導致神經網絡提取到很多相似的特征,從而不易區分。

CEUS用于鑒別診斷ICC與HCC本身也存在一定爭議,故本研究對基于CEUS三個時相所建立的CNN模型鑒別診斷效能也進行了初步探討,包括多圖VGG和多圖Inception。結果顯示,這兩個模型對鑒別ICC與HCC的診斷效能基本相似,AUC分別為0.941和0.934,兩者之間差異無統計學意義(P>0.05),其敏感性、特異性及準確性均超過85.0%。Midya A等[31]應用增強CT門脈期圖像建立的CNN對ICC與HCC進行鑒別診斷,結果顯示其對區分診斷ICC的AUC僅為0.72,準確性為69.7%,明顯低于本研究結果,可能與該研究納入的樣本量較小,且僅分析了一個增強時相有關。另外,本研究也顯示基于CEUS建立的模型性能明顯優于單獨B-mode圖像所建立的模型,主要原因可能是CEUS多時相圖像能夠讓模型提取到更多的深層次特征,從而提高模型的泛化能力和準確性。

聯合B-mode及CEUS圖像所建立的多圖VGG和多圖Inception對鑒別ICC與HCC同樣具有很高的診斷效能,AUC分別為0.946和0.937,但與僅基于CEUS圖像所建立的模型相比,雖然用于模型訓練的圖像模式及圖像數量明顯增加(6600幅vs.4028幅),但模型性能并未顯著提高。有學者[13]認為建立模型所需的訓練集圖像數量可能存在一個界值,在數據量達到這個界值后,模型的性能便趨于穩定,即使再增加訓練的數據量,性能也不會顯著提高。本研究也存在一定的局限性,首先由于ICC的發生率比HCC低很多,因此納入的ICC病例相對較少,雖然采用了數據增強的方法,但仍可能對模型的訓練有一定的影響;其次,模型的建立未考慮肝臟背景等一些附加信息,然而這些信息可能有助于二者的鑒別;另外,本研究用于驗證模型的數據量相對較小,其驗證結果可能存在一定的偏倚,有待于多中心、大樣本量的前瞻性研究進一步優化模型。

4 結論

本研究結果提示,基于多模態超聲圖像的CNN模型能較好的鑒別診斷ICC與HCC,為兩者的術前鑒別診斷提供了新的參考方法。