口服可溶性鳥苷酸環化酶激動劑對射血分數保留性心力衰竭療效及安全性的Meta分析

胡方振，王楊淦，周雅文，曾慶紅

武漢大學中南醫院綜合醫療科（武漢 430071）

流行病學資料顯示，目前平均約50%的心衰患者收縮功能正常或接近正常，這種類型心衰通常被稱作射血分數保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF），在老年人（≥65 歲）、2 型糖尿病、絕經后婦女、肥胖（BMI＞30 kg/m2）、心房顫動、微血管性心肌缺血、高脂血癥和高血壓等人群中常見[1]。心衰的傳統治療方法比如ACEI/ARB/β 受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑等藥物被用于延緩心衰的分期和改善臨床癥狀，但一些患者的生活質量仍然很差，甚至預后更差，對HFpEF 療效暫不明確。近幾年的幾項大型臨床試驗研究揭示了新型口服可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激動劑對HFpEF 的改善作用，主要機制為內源性NO 通過與鳥苷酸環化酶的血紅素亞基結合，將三磷酸鳥苷轉換為環鳥甘酸（cyclic guanosinc monophosphate,cGMP），cGMP 作為細胞內的第二信使分子，通過激活cGMP 依賴性蛋白激酶等途徑產生舒張動脈，擴張冠脈血管，逆轉心肌肥厚，抑制交感神經系統以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統等作用[2]。而sGC 激動劑的主要作用為增強NO 和sGC 的親和力，激活一系列的信號傳導通路從而增加cGMP 的產生，而cGMP 的升高與血管擴張、抗纖維化和抗炎作用有關，有利于改善心功能及心室重塑[3-4]。

目前已有大樣本、多中心、雙盲的隨機對照試驗針對sGC 激動劑治療HFpEF 患者的報道，研究發現瑞奧西呱除了對心力衰竭有作用外還對肺動脈高壓有較好的效果[5-6]。然而，由于樣本的異質性或局限性，其結果尚存爭議。因此，有必要對sGC 激動劑進行全面的綜述以評估其功能。本研究整合相關文獻，采用Meta 分析對sGC 激動劑在6 分鐘步行距離測試（6-minute walk distance test,6MWT）、堪薩斯城心肌病問卷物理限制評分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire physical limitation score,KCCQ-PLS）和EuroQol 5維自我報告問卷（EuroQol Group 5-Dmensional Self-report Questionnaire,EQ-5D）指數評分、N-端B 型利鈉肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP）水平、心臟超聲指標、全因死亡率和嚴重心血管不良事件（major adverse cardiovascular events,MACEs）等指標上進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①服用sGC 激動劑（維利西呱、瑞奧西呱、帕利西呱）的HFpEF 患者；②文獻類型為 RCT；③發表語種為英文。排除標準：綜述、會議摘要和動物實驗類文獻。同一RCT 研究選擇最新發表的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase 和the Cochrane Library 數據庫中有關HFpEF 服用sGC 激動劑治療的隨機對照試驗，時間截至2022 年10 月。檢索的主題詞和自由詞包括：vericiguat、riociguat、soluble guanylate cyclase stimulator、verquvo、BAY 1021189、BAY63-2521、adempas、diastolic heart failures、heart failure with preserved ejection fraction、normal ejection fraction、diastolic heart failure 等。Meta 分析按照系統評價和Meta 分析的首選報告項目（PRISMA）進行[7-8]。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2 位研究者按照納排標準獨立對文獻資料進行篩選，出現分歧時由第3 名研究者參與討論。所有文章均導入EndNote X9，并篩選所有收錄的文章。使用預先設定的數據提取表從每項納入的研究中提取數據，如，作者、發表年份、樣本量、干預措施和平均隨訪時間、納入患者的特征[平均年齡、性別、預估腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）、NT-proBNP、NYHA 分級、左室射血分數、基礎疾病和已采用的基礎治療]、MACEs、死亡率和sGC 激動劑干預治療后的臨床結果。

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane 偏倚風險評估工具進行評估。潛在的偏倚來源包括隨機序列生成、分配隱藏、受試者和工作人員盲法、結局評價者盲法、結局數據和選擇性報告不完整或偏倚風險不明確等[8]。根據每項偏倚風險大小，劃分為“低風險”“風險未知”“高風險”三個等級。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.0 和STATA 15.0 進行數據分析，二分類變量以相對危險度（RR）為指標，定量數據以加權均數差（WMD）為指標。采用χ2檢驗探討納入研究間異質性，并結合I2判斷異質性大小，若P＜0.1 且I2≥ 50%，認為研究間存在異質性，采用隨機效應模型（REM），通過亞組分析檢查異質性的來源，反之則采用固定效應模型。用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

檢索共獲得文獻235 篇，經逐層篩選，最后納入6 篇文獻。文獻篩選過程如圖1 所示。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1.Flow chart of literatures screening

2.2 納入研究的基本特征與與偏倚風險評價結果

納入的6 項RCT 發表于2013 至2022 年，共包含1 756 例HFpEF 患者。Cochrane 偏倚風險評估結果顯示納入6 項RCT 均為高質量[9-14]，見圖2。

圖2 納入文獻質量評價Figure 2.Risk bias assessment of included studies

NYHA 心力衰竭分級均為Ⅱ類及以上。口服 sGC 激動劑患者藥物劑量分別為：維利西呱1.25～10.0 mg，1 次/d；瑞奧西呱0.5～2.0 mg，3 次/d；帕利西呱40 mg，1 次/d。部分患者有房顫、高血壓、糖尿病、冠心病、腎功能不全等合并疾病。所有患者均接受射血分數保留性心衰的基礎治療，如血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensinconverting-enzyme inhibitor,ACEI）、利尿劑、β受體阻滯劑（b-Blocker）、血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker,ARB）等。納入文獻的基本特征見表1。

表1 Meta分析中納入文獻的基本特征Table 1.Basic characteristics of the literatures included in the Meta-analysis

2.3 安全性結果

Meta 分析發現，sGC 激動劑治療組和安慰劑組之間的全因死亡率無顯著差異[RR=1.29，95%CI（0.67，2.50），P=0.45]（圖3-a）。有6 項試驗報告了藥物治療期間發生的MACEs（包括不穩定型心絞痛、心房顫動、心臟驟停、心力衰竭和急性冠脈綜合征），Meta 分析顯示sGC 激動劑治療組和安慰劑組之間的 MACEs 無顯著差異，[RR=1.16，95%CI（0.80，1.67），P=0.43]（圖3-b）。

圖3 安全性和有效性指標森林圖Figure 3.Forest plot of safety and efficacy indicators

2.4 預后指標結果

3 篇研究[9,12-13]（807 例患者）報告了維利西呱（vericiguat）治療后KCCQ-PLS 評分的改善[MD=9.99，95%CI（8.86，11.12），P＜0.001]（圖3-c）；而帕利西呱（Praliciguat）治療后的結果顯示，兩組間無顯著差異[MD=-1.90，95%CI（-9.30，5.50），P=0.61]（圖3-c）。

隨機效應模型的Meta 分析顯示，sGC 激動劑試驗組和安慰劑組之間的KCCQ-PLS 生活質量評分變化無顯著差異[MD=6.37，95%CI（-0.79，13.53），P=0.08]。另有3 篇研究[10,12,14]（389 例患者）報告了EQ-5D評分的變化，Meta分析結果發現，sGC 激動劑治療組EQ-5D 評分有所改善[MD=0.07，95%CI（0.06，0.08），P＜0.001]（圖3-d）。

2.5 運動耐量結果

5 篇研究[9-10,12-14]（813 例患者）報告了6MWT測試的數據，結果顯示，sGC 激動劑治療組6MWT距離較對照組顯著改善[MD=7.11，95%CI（5.48，8.74），P＜0.001]（圖3-e）。

2.6 心臟功能結果

4 篇研究[10-12,14]（共585 名患者）顯示了NT-proBNP 水平從開始到干預結束的變化。因NT-proBNP 或logNT-proPNP 的變化可能會影響合成結果的準確性，本文分別對NT-proBNP和logNT-proPNP 進行了評估。Meta 分析顯示sGC 激動劑治療后的NT-proBNP 水平并未降低[SMD=-1.26，95%CI（-2.92，0.39），P=0.14]，且logNT-proBNP水平也未發生顯著變化[SMD=-0.14，95%CI（-0.40，0.12），P=0.28]（圖4-f）。

3 個試驗[12-14]（772 例患者）調查了治療后心臟舒張功能指標E/e'的變化，Meta 分析表明sGC 激動劑治療組和安慰劑組之間無明顯差異[MD=-0.94，95%CI（-2.12，0.24），P=0.12]（圖4-g）。另有3 個試驗[11-12,14]（365 名患者）的分析結果顯示，sGC 激動劑治療組和安慰劑組之間的E/A 值變化無差異[MD=0.07，95%CI（-0.14，0.28），P=0.52]（圖4-h）。此外，2 篇[11,13]研究結果表明sGC 激動劑組對LVESD 的數值變化并無改善[SMD=3.57，95%CI（-22.36，29.50），P=0.79]（圖4-i）。對于左心房容積（LAV），3 個試驗[11-12,14]（364 名患者）的匯總分析結果顯示，sGC 激動劑治療組和安慰劑組之間沒有差異[MD=0.35，95%CI（-1.75，2.45），P=0.75]（圖4-j）。

2.7 發表偏倚和敏感性分析

新型口服sGC 激動劑對舒張性心衰患者死亡率和MACEs 影響的漏斗圖顯示基本對稱，提示納入研究的相關文獻無發表偏倚（圖5）。在逐一排除單項研究后，敏感性分析無顯著變化，提示Meta 分析結果穩定、可靠（如圖6）。

圖6 全因死亡率和主要心血管不良事件敏感性分析Figure 6.Sensitivity analysis for all-cause mortality and MACEs

3 討論

已有一些系統評價報道sGC 激動劑治療HFpEF 的有效性和安全性[5-6]。作為更新，最近發表了兩項大規模且設計良好的RCT[10,14]。本Meta 分析中，研究人員系統評價和分析了sGC 激動劑治療HFpEF 患者的所有可用最新臨床試驗數據，并進行了敏感性分析。

本研究系統分析了口服sGC 刺激劑對HFpEF患者生活質量、心臟功能、預后和安全性的影響。同時，本研究是首個sGC 激動劑針對HFpEF患者心臟舒張功能療效的評估研究。Meta 分析結果發現，sGC 激動劑與HFpEF 患者的生活質量和運動耐量改善顯著有關，但對舒張指標功能無顯著影響。此外，與安慰劑相比，三種口服sGC激動劑均未顯示出對全因死亡率的有益影響。Armstrong 等[9]研究對納入病例僅隨訪了6 個月，考慮到隨訪時間短，可能尚未顯現對全因死亡率的獲益。但sGC 激動劑并沒有增加HFpEF 患者發生MACEs 的風險。

EQ-5D 評分和KCCQ 評分常用于評估生活質量，這與HFpEF 患者的預后密切相關[14-19]。在Meta 分析中，vericiguat 治療組和praliciguat 治療組的EQ-5D US 評分有所提高。KCCQ 評分通常用于評估心力衰竭患者的生活質量，有幾種不同的評分方法，包括臨床總結評分和總體癥狀評分。本文選擇KCCQ-PLS 分數作為指標，且與6MWT結果密切相關。Meta 分析顯示，KCCQ-PLS 評分在vericiguat 治療組中有所改善。另外，較高劑量的vericiguat（10 mg）對生活質量改善有更好的效果，但riociguat 治療沒有出現劑量依賴性效應[12,15]。在Udelson 等[13]研究中，praliciguat未顯示生活質量有任何改善，可能表明治療時間和劑量對產生有益效果至關重要。Riociguat 在多項研究中常用于治療肺動脈高壓。然而，由于其半衰期短，應用受到限制[20-25]。有研究評估了riociguat 與安慰劑對HFpEF 合并有肺動脈高壓患者血流動力學和心臟舒張功能這些主要終點的影響，患者從0.5 mg 開始，每日三次，并逐漸滴定至1.5 mg。結果表明riociguat 不僅對治療肺動脈高壓有益處，而且還對HFpEF 合并有肺動脈高壓患者的EQ-5D 評分、6MWT 距離和NT-proBNP水平方面有改善作用[11,14]。

本文還選擇了6MWT，NT-proBNP，E/e′，E/A，LAV和LVEDD等指標來評估對心臟功能的影響。NT-proBNP 是心力衰竭的生物標志物，其升高提示心力衰竭進展和預后不良[26-29]。以往研究顯示，sGC 刺激劑在降低NT-proBNP 水平方面具有顯著效果[9-12]。然而，Meta 分析結果發現，sGC 激動劑對HFpEF 患者的NT-proBNP 數值水平的影響并無顯著變化。此外，為了更好地評估sGC 刺激劑在HFpEF 患者中對心臟舒張功能的影響，本文分析了與心臟舒張功能指標密切相關的E/e′、E/A、LAV 和LVEDD 等指標的變化[30-32]。與NTproBNP 的變化一致，sGC 激動劑對這些指標沒有顯示出改善作用，可能是由于只有少數研究報告了這些指標，樣本量不足導致。此外，不同試驗之間的藥物劑量和隨訪時間不同可能導致結果產生偏倚。

盡管所有三種sGC 激動劑都未能顯示全因死亡率降低，但表現出了良好的耐受性和安全性。Vericiguat 由于其穩定性和耐受性，更適合心力衰竭患者，治療期間患者無需監測腎功能和血清電解質[9,11]。Riociguat 盡管具有良好的耐受性并且相關的分析提示對運動耐量的改善是有益處的，但肺動脈高壓和HFpEF 在NO 介導信號通路上具有相似的病理生理基礎，因此還需要進一步評估其對HFpEF 的效果[24]。Praliciguat 是另一種備受關注的sGC 激動劑，適用于HFpEF 患者，目前正在進行許多臨床試驗評估其治療效果。

本Meta 分析存在一定的局限性。首先，一些試驗納入了HFpEF 合并嚴重心包疾病、感染性心內膜炎、急性心肌炎、肝或腎功能不全、中度或重度瓣膜病或肺動脈高壓的患者，影響對結果的解釋。有3 項RCT 未報告最新結果，缺乏更新數據[9,11,13]。其次，試驗結果會因藥物劑量以及應用和隨訪時間而異。最后，有幾種常用于評估HFpEF 患者的心臟功能指標，例如E 峰減速時間（DT），等容舒張期（IVRT）和左心房舒張末期容積（LAEDD），但大多數試驗尚未報告這些指標。

sGC 激動劑可顯著改善運動耐量和生活質量，但對全因死亡率沒有確定的有益影響，并且對超聲心動圖的舒張功能參數也無積極影響。盡管如此，sGC 激動劑可以通過改善運動耐量及生活質量來改善疾病總體嚴重程度。因此本研究支持臨床上使用sGC 激動劑作為HFpEF 患者的附加治療。然而，仍存在一系列臨床實際應用問題需解決，如HFpEF 患者聯合使用 sGC 激動劑和其他抗心力衰竭藥物時，如何減少或避免體位性低血壓和暈厥等不良反應的發生，啟動 sGC 激動劑的時機及使用療程，因此需要更多的臨床試驗來評估其療效及安全性。

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