芪藤通痹方中藥熏洗治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究

李 明, 劉 剛

(北京中醫醫院懷柔醫院內分泌科, 北京 101400)

糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)屬糖尿病多發微血管并發癥,其可侵犯自主神經、運動神經及感覺神經,對患者身心健康及生活質量威脅極大,故早期對疾病進行安全有效治療具有重要意義[1]。當前臨床多通過抗氧化、營養神經、改善微循環等措施治療DPN,但整體效果欠佳[2-3]。中醫對DPN具有獨特認知及治療優勢,故臨床逐漸將疾病治療研究重點轉向中西醫結合,中醫認為,DPN為消渴遷延演化所致,陰陽氣血津液損耗,血行瘀滯,脈絡痹阻而發為本病,其中氣虛是遷延不愈的癥結,血瘀是導致本病的主因[4-6]?；谝陨喜∫虿C認為,DPN的治療應注重益氣活血通脈。中藥熏洗為中醫治療技術,可通過熏洗先將藥汽均勻彌漫浸潤于患處,之后通過藥物透皮吸收,使藥力直接穿透肌膚腠理,直達內部病灶[7]?；谏鲜霰尘昂虳PN的治療原則,本研究擬定了經驗方芪藤通痹方,該方具有溫經通絡、益氣活血功效。本研究旨在觀察芪藤通痹方中藥熏洗治療氣虛血瘀證DPN的臨床療效,并對芪藤通痹方的作用機制進行研究,以期為DPN的治療提供新的思路與參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選擇北京中醫醫院懷柔醫院2021年1月至2022年9月門診診治的DPN患者,參照樣本量計算公式n1=n2=

1.1.2 診斷標準 (1)符合《糖尿病周圍神經病變病證結合診療指南》[8]中DPN西醫診斷標準,空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L,糖尿病后出現神經病變,臨床體征與癥狀與DPN相符,且存在肢體感覺異常、麻木、疼痛,5項檢查(溫度覺、振動覺、觸壓覺、刺痛覺、踝反射)中任意1項異常,或無臨床癥狀,但5項檢查中存在2項異常。(2)符合《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016年版)》[9]中氣虛血瘀診斷標準,主癥:倦怠乏力,肢體疼痛或肢體麻木;次癥:大便干燥,失眠,心悸,自汗,口唇紫暗,肌膚甲錯,氣短懶言;舌脈:脈沉細弱或細澀,苔薄白,舌下脈絡青紫迂曲,舌質暗,存在瘀斑;具備上述主癥+次癥(≥3項),綜合舌脈象可確診。

1.1.3 納入標準 (1)符合DPN西醫診斷標準,且辯證分型為氣虛血瘀型;(2)均為2型糖尿病患者;(3)納入研究前未采取相關治療;(4)簽署知情同意書;(5)具有良好依從性及理解溝通能力。

1.1.4 排除標準 (1)納入研究前1個月內發生酮癥酸中毒及其他急性并發癥、重度感染者;(2)治療局部存在破潰、感染、皮膚疾病者;(3)存在心腦血管重度病變者;(4)妊娠期或哺乳期患者;(5)既往對研究使用藥物過敏者。

1.1.5 剔除標準 (1)研究期間發生嚴重不良反應者;(2)研究期間未按規定規范用藥者;(3)研究期間應用方案中規定的禁用藥物者;(4)對研究藥物過敏者;(5)自愿退出或不明原因失訪者。

1.2 方法

1.2.1 對照組 常規指導運動及飲食,給予降糖治療,根據患者病情將糖化血紅蛋白控制在7.0%以下。口服甲鈷胺[衛材(中國)藥業有限公司,國藥準字H20143107]3次/d,0.5 mg/次,共用藥8周。

1.2.2 研究組 在對照組基礎上給予自擬芪藤通痹方中藥熏洗治療,藥物組方:黃芪30 g、雞血藤20 g、桑枝20 g、川芎20 g、全蝎6 g、牛膝20 g、威靈仙20 g、豨薟草20 g,加水2 000 mL浸泡10～20 min,煮沸后,再煮20 min,離火后,先熏患肢,待藥液溫度降至38℃～42℃時,浸泡患肢,1次/d,30 min/次,共治療8周。

1.3 檢測及觀察指標

1.3.1 神經傳導速度 治療前及治療8周后采用上海諾誠電氣股份有限公司Neuro Care-D型肌電圖與誘發電位儀測定腓腸神經及腓總神經運動神經傳導速度(Motor nerve conduction velocity,MCV)、感覺神經傳導速度(Sensory nerve conduction velocity,SCV)。

1.3.2 實驗室指標 采集治療前及治療8周后晨起時空腹狀態下5 mL靜脈血,離心處理(3 000 r/min,10 min,離心半徑為10 cm),取上清液儲存待檢。以免疫比濁法測定炎癥因子高敏C反應蛋白(Highly sensitive C-reactive protein,hs-CRP);以酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6);以放射免疫沉淀法測定氧化應激[總抗氧化能力(Total antioxidant capacity,T-AOC)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醇(Propylene glycol,MDA)]水平;采用酶聯免疫吸附試驗測定疼痛物質前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)水平;以反相高效液相色譜法測定5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)水平。試劑盒購于北京英萊克科技發展有限公司,所有操作均嚴格按照試劑盒說明書執行。

1.3.3 不良反應 記錄治療期間所有研究對象,包括頭痛頭脹、皮疹、局部潮紅等不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準參照《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016年版)》[9]擬定療效評估標準,中醫證候積分降低≥70%,腱反射、神經傳導速度恢復正常,臨床癥狀顯著改善為顯效;中醫證候積分降低30%～69%,腱反射、神經傳導速度、臨床癥狀有所緩解但未恢復正常為有效;中醫證候積分降低<30%,腱反射、神經傳導速度、臨床癥狀無緩解甚至加劇為無效;顯效及有效計入總有效。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較本次納入的研究對象均順利完成研究。研究組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較/例(%)

2.2 兩組神經傳導速度比較治療前,兩組患者腓腸神經及腓總神經SCV、MCV比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者腓腸神經及腓總神經SCV、MCV均較治療前增高,且研究組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組神經傳導速度比較

2.3 兩組血清炎癥因子指標比較治療前,兩組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP均較治療前下降,且研究組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清炎癥因子指標比較

2.4 兩組氧化應激指標比較治療前,兩組血清T-AOC、SOD、MDA比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組血清T-AOC、SOD、MDA均較治療前下降,且研究組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組氧化應激指標比較

2.5 兩組疼痛物質指標比較治療前,兩組血清PGE2、5-HT比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者血清PGE2、5-HT均較治療前下降,且研究組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組疼痛物質指標比較

2.6 兩組不良反應比較對照組患者1例(2.04%)出現頭痛頭脹,研究組患者3例(6.12%)分別出現頭痛頭脹、皮疹、局部潮紅,癥狀較輕,未經處理后自愈。兩組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.261,P=0.610)。

3 討論

DPN的發病與長期高血糖所致神經營養因子缺乏、微循環障礙、代謝異常及氧化應激等相關[10]。若DPN患者未得到及時有效干預,則隨疾病進展可發生壞疽、潰瘍等,嚴重者需截肢[11]。甲鈷胺為當前西醫治療DPN的常用藥物,其屬輔酶維生素B12,可對神經髓鞘、軸突等產生營養作用,并能促進神經組織細胞新陳代謝,緩解患者臨床癥狀[12]。有研究證實,甲鈷胺能加速受損神經區域軸索再生,對受損神經組織予以修復,提升神經傳導速度[13]。但也有研究表明,采取甲鈷胺單藥治療總有效率僅為66.7%,且單獨用藥難以有效減輕體內炎性反應、改善血液循環[14]。近年來,中醫“辨證論治”、“整體觀念”的思想及中藥多途徑、多靶點的治療優勢引起臨床廣泛關注,故中西醫結合治療DPN成為新的治療方向[15]。中藥熏洗方法是中醫傳統的外治法,DPN患者病變多在四肢,運用中藥熏洗方法治療可使藥力直達病所。

中醫無DPN病名記載,但根據其臨床癥狀等將其歸類于“痿證”、“痹癥”、“消渴”等范疇,《素問·痹論》載:“病久入深,榮衛之行澀,經絡時疏,故不通,皮膚不營,故為不仁?！敝嗅t認為,DPN病機在于消渴日久,耗傷氣陰,臟腑血氣虧虛,血行受阻,病久入絡,血脈瘀滯,以致患者出現肌膚甲錯、肢端疼痛等表現,疾病病位在脈絡,內及脾、腎、肝等,以瘀血阻絡為標、以血氣虧虛為本[16]。基于上述機理,中醫多采取活血通絡、益氣養陰法對DPN患者實施干預。芪藤通痹方其君藥為黃芪,可補氣固表,升舉陽氣,補益脾氣,益氣生血,血氣充盈則瘀滯去除,實現脈絡暢通;臣藥選用雞血藤、川芎、全蝎、威靈仙、豨薟草,其中雞血藤可行血補血,可使瘀血去、新血生,通絡止痛;豨薟草可利關節、通經絡、祛風濕,擅治四肢麻痹;全蝎可活絡鎮痛,解毒散結,息風止痙,并引諸藥直至肢末;威靈仙辛散溫通,通行走竄于十二經絡間,能止痛,通利經絡;川芎活血行氣,祛風止痛;佐藥桑枝、牛膝,牛膝可強筋骨,補益肝腎,活血通絡,引血下行,《神農本草經》記錄牛膝能治療關節疼痛、肢體痿壞、麻痹;桑枝通利關節,祛風除濕,擅通四肢經絡;全方配伍嚴謹,補氣藥物與活血通絡藥物聯用,化瘀通絡以治標,氣旺血行以治本,標本兼治,活血且不傷正,補氣且不壅滯[17-18]。桑枝中含多種維生素、氨基酸、黃酮類及多糖物質能下調MDA含量、提升SOD活性,產生抗氧化作用;黃芪有效成分黃芪多糖、黃芪總酮、黃芪總皂可改善胰島素耐受,對血糖產生雙向調節作用;雞血藤中多酚類、雞血藤醇、兒茶素可下調低密度脂蛋白,清理氧自由基,提升機體造血能力,緩解代謝障礙;牛膝中黃酮類、苷類糖類成分可實現下肢血管擴張,增大血流量,并對神經產生保護作用;威靈仙中黃酮、三萜皂苷可降低炎性介質含量,活化SOD,減輕體內炎性反應程度;全蝎中氨基酸類成分可對血管內皮細胞予以保護,拮抗血小板聚集[19-20]。

本研究結果表明,研究組腓腸神經及腓總神經SCV、MCV高于對照組,提示常規西藥聯合芪藤通痹方中藥熏洗治療DPN可提升肢體神經傳導速度。SCV可反映髓鞘受損程度,MCV與軸損傷程度具有密切關聯性,DPN患者血糖長期處于高水平狀態可引起微血管內皮細胞增生、內皮增厚等,進而造成血流動力學異常,最終造成神經傳導速度減緩,而芪藤通痹方可多靶點、多途徑發揮中藥藥理作用,促進神經細胞修復與增殖,改善周圍神經缺氧缺血程度,進而改善神經傳導與感覺狀態。慢性微炎癥反應在DPN發病與進展中具有重要作用,高血糖可經多元醇通路造成代謝障礙,增加炎癥因子分泌量,而機體長時間處于微炎癥狀態可損傷血管內皮,引發外周血管功能障礙,對血供產生不良影響。本研究中,治療后IL-6、TNF-α、hs-CRP研究組低于對照組,表明芪藤通痹方能顯著緩解DPN患者體內炎癥反應程度。原因可能是芪藤通痹方中威靈仙等成分具備抗炎作用,可下調炎癥因子表達,進而減輕體內炎性反應程度。本研究顯示,治療后研究組血清T-AOC、SOD、MDA水平的改善優于對照組,提示芪藤通痹方中藥熏洗在減輕DPN患者體內氧化應激反應程度方面效果明顯。本研究結果還顯示,治療后研究組PGE2、5-HT水平低于對照組,表明芪藤通痹方中藥熏洗還能減輕患者疼痛程度,原因可能是芪藤通痹方中全蝎等有效成分具備鎮痛作用,并能緩解炎癥損傷。

本研究結果顯示,研究組總有效率高于對照組,不良反應組間差異無統計學意義,證實芪藤通痹方中藥熏洗治療DPN利于提升疾病整體治療效果,其原因可能是該方劑可改善神經傳導功能,減輕DPN患者體內炎性反應和氧化應激反應程度,下調疼痛物質表達,從而提升治療效果。同時,本研究采取的中藥熏洗給藥方式可借助熱力及藥力,實現肌膚腠理開張,確保藥物通過腠理直至病所,且能擴張血管,調節血液循環,恢復周邊神經組織血供,加速神經損傷修復。張科等[21]研究證實,中藥熏洗能保證藥物輸布全身發揮藥效,調和氣血、疏通經絡,且皮膚間層具備儲存作用,可確保藥物濃度曲線更加平衡,避免出現“峰谷現象”,提升血藥濃度的穩定性和持久性。此外,中藥熏洗給藥可避免藥物進入體內引發不適,故不良反應少。

綜上所述,常規干預基礎上采取芪藤通痹方中藥熏洗治療DPN臨床療效確切,可改善DPN患者神經傳導速度,其產生療效的機制可能與減輕體內炎性反應及氧化應激反應程度、下調疼痛物質水平有關。