血清Na+水平對慢性心力衰竭患者預后的預測價值

努爾比牙·吾買爾, 郭玉君, 姑麗努爾·麥麥提吐爾遜, 艾力曼·馬合木提, 惠 睿, 丁慧敏

(1新疆醫科大學第一附屬醫院心力衰竭科, 烏魯木齊 830054; 2喀什地區第一人民醫院, 新疆 喀什 844000)

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)是多種循環系統和非循環系統疾病發展到終末期的共同結果,其主要表現為心臟泵血功能衰退,以致不能滿足機體新陳代謝的需要,組織器官中的血液不能正常回流到心臟,出現組織器官出現淤血腫脹等表現。我國現患心血管疾病人數約3.3億,其中心力衰竭患者約890萬例[1]。低鈉血癥(Hyponatremia)是指血清Na+濃度低于135mmol/L,CHF患者中發生低鈉血癥率約為10%～20%[2]。血Na+對心衰患者預后的預測價值已經成為新近研究的熱點[3]。國內外多項研究結果表明[4-5],低鈉血癥在預測CHF患者發生惡性預后中有重要的預測價值,但關于預后評估的最佳Na+閾值的定義尚未統一,有待進一步研究證實[6]。本研究通過對CHF患者臨床資料進行回顧性調查,評估血清Na+對CHF患者預后的預測價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2021年1月-12月新疆醫科大學第一附屬醫院心力衰竭科收治的104例CHF伴有低鈉血癥的患者為低鈉血癥組,隨機抽取同時期血Na+正常的127例CHF患者為正常血鈉組。本研究通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批,所有患者入院時均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)患者年齡≥18歲;(2)符合我國2018年心衰指南[7]規定的心衰診斷標準,美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ-Ⅳ級;(3)心功能指標、電解質、肝腎功能等重要臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 (1)24 h內死亡或出院臨床資料嚴重缺失者;(2)新發急性心肌梗死、急性心肌炎等疾病導致的急性心力衰竭患者;(3)血流動力學不穩定、伴有嚴重肝腎功能不全、處于惡性腫瘤活動期的患者;(4)伴有明顯影響Na+濃度的內分泌疾病的患者;(5)隨訪失敗者。

1.3 方法

1.3.1 資料的收集 (1)基礎信息:年齡、性別、體質指數(Body Mass Index,BMI)、入院心率、入院血壓、吸煙史、飲酒史;住院天數、是否入住心臟重癥監護病房(CCU)、NYHA分級、心衰類型等;(2)基礎病史:冠心病、高血壓、糖尿病、擴張性心肌病、心臟瓣膜病、房顫、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD);(3)實驗室指標:血常規、電解質、肝腎功能、血糖、血脂分析、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等;(4)心臟彩超指標:左心室射血分數(Left Ventricular Ejection,LEEF)、左心室舒張末期內徑(Left Ventricular End-diastolic diameter,LVEDd);(5)用藥情況:血管緊張素轉換酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin Receptor Blockers,ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin Receptor enkephalinase Inhibitor,ARNI)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑(螺內酯)、利尿劑、鈉-葡萄糖協轉運蛋白2(Sodium-dependent Dlucose Transporters2,SGLT-2)抑制劑,凍干重組人腦利鈉肽(新活素)。所有患者入院當天進行靜脈抽血及心臟超聲檢查,檢查報告由我院心臟超聲診斷室專業主治以上醫師審核通過。

1.3.2 隨訪終點事件 (1)通過門診隨訪、電話隨訪、住院等方式進行平均為期(16.5±7.2)個月隨訪;(2)本研究主要終點事件指的是心衰全因死亡,即在一定時間內因心力衰竭病情加重而導致的臨床死亡;(3)次要終點事件指的是1年內再入院,即患者出院至本研究開始進行隨訪期間,患者因心衰癥狀加重在本院心臟中心住院治療,多次再住院只記錄1次。

2 結果

2.1 CHF患者臨床基線資料比較與正常血鈉相比,低鈉血癥組患者入院心率、NYHA Ⅳ級所占比率增大,入院收縮壓、BMI降低,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

2.2 兩組超聲心動圖、實驗室檢驗結果比較與正常血鈉組比較,低鈉血癥組血清K+、血肌酐、尿酸、天門冬氨酸轉氨酶、NT-proBNP水平增高,血紅蛋白、血清白蛋白水平降低,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者住院超聲心動圖、實驗室檢驗結果比較

2.3 兩組患者用藥情況及不良預后發生情況比較與正常血鈉組比較,低鈉血癥組使用速尿比例、使用托伐普比例、住院天數、入住CCU比例、1年內再住院比例、病死率增高,使用新活素比例降低,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者住院期間用藥情況及相關不良事件發生情況的比較

2.4 兩組患者Kaplan-Meier生存分析比較伴有低鈉血的CHF患者生存率低,不同血鈉程度的CHF患者生存情況存在統計學差異(Plog rank<0.05),見圖1。

圖1 兩組慢性心力衰竭患者Kaplan-Meier生存分析結果比較

2.5 CHF患者發生心衰全因死亡事件的危險因素分析單因素COX回歸分析結果顯示,與CHF發生不良預后相關因素包括:年齡、入院心率、心功能IV級、血紅蛋白、血清Na+水平、白蛋白、NT-proBNP等,差異有統計學意義(P<0.05)。調整混雜因素后,多因素COX回歸分析結果提示血清Na+水平和NT-proBNP是CHF患者全因死亡的獨立預測因子(P<0.05),見表4。

表4 影響心力衰竭患者預后的COX回歸分析

2.6 血清Na+水平、NT-proBNP受試者工作特征(ROC)曲線分析通過CHF患者發生全因死亡事件的ROC曲線分析,可以發現血清Na+水平和NT-proBNP聯合檢測的AUC大于血清Na+水平或NT-proBNP所對應的AUC,(P<0.05)。血清Na+水平的敏感度為0.564,特異度為0.693,約登指數為0.257,截斷值為134.55 mmol/L,NT-proBNP的敏感度為0.964, 特異度為0.318, 約登指數為0.282, 截斷值為938 pg/mL, 見圖2～4, 表5、6。

圖2 血清Na+水平對CHF患者發生全因死亡的判別能力

圖3 NT-proBNP對CHF患者發生全因死亡的判別能力

圖4 兩者聯合對CHF患者發生全因死亡的判別能力

表5 血清Na+水平和NT-proBNP對CHF患者全因死亡的預測價值ROC曲線比較

表6 血清Na+水平和NT-proBNP對評估CHF患者全因死亡的評價指標及臨界值

3 討論

研究發現基礎疾病合并低鈉血癥的患者死亡率增加[8]。CHF合并低鈉血癥預示著更差的預后、更長的住院天數、更高的死亡率[9]。然而,由于低鈉血癥臨床癥狀及體征缺乏特異性,往往容易被臨床醫師忽視[10]。本研究中低鈉血癥組患者較正常血鈉組入院心率快、血壓低,嚴重心功能不全(NYHA IV級)患者比例高,這與巫雪飛等[11]的研究結果相似,提示低鈉血癥是持續性神經激素激活的標志[12]。CHF引起低鈉血癥的機制如下:(1)CHF患者有效循環血量減少,刺激神經內分泌系統過度激活,促進精氨酸加壓(Arginine Vasopressin,AVP)非滲透性釋放,持續釋放的AVP通過增加腎臟集合管中水通道的數量,特別是水通道蛋白-2(AQP2),提高集合管對水的通透性,加重水潴留[9],血液中的Na+被稀釋,從而誘發低鈉血癥[13]。(2)限鈉、使用袢利尿劑廣泛運用于心衰患者[14]。血清Na+是利尿劑作用的目標離子,無論是袢利尿劑還是噻嗪類利尿劑,其共同的作用機制是通過促進Na+排泄發揮利尿作用。長期使用利尿劑,未重視血清Na+濃度檢測,易誘發新的低鈉血癥。(3)晚期CHF患者因胃腸道功能下降,鈉鹽攝入不足引起低鈉血癥。(4)白介素-6(IL-6)通過誘導AVP的非滲透性釋放引發低鈉血癥[15]。

此外,低鈉血癥組患者血紅蛋白濃度、血清白蛋白水平低于正常血Na+組,血清K+、血肌酐、尿酸、天門冬氨酸轉氨酶、NT-proBNP水平高于正常血鈉組,這與趙悅等[16]的研究結果一致。低鈉血癥反映了疾病潛在的嚴重程度,心力衰竭是一種消耗性疾病,晚期CHF患者往往會出現惡病質、消化不良、肝腎功能障礙等問題[17]。CHF合并低鈉血癥患者因循環淤血嚴重,機體合成和吸收功能障礙,營養狀態惡化,更容易出現蛋白流失。NT-proBNP一致被認為是心衰發生發展的潛在替代標志物[18],臨床上用以診斷心衰和評估心衰嚴重程度和預后,是心衰患者全因死亡和再住院的獨立預測因子[19]。NT-proBNP具有抑制交感內分泌系統、提高腎小球濾過率、利尿、利鈉和舒張血管作用。與既往研究結果相似[20],本研究低鈉血癥組NT-proBNP水平較高的原因是心衰失代償期NT-proBNP分泌量增多,并通過其利鈉、舒張血管等作用誘發低鈉血癥,而合并低鈉血癥的CHF患者出現體液潴留,進一步增加心室壁張力,促進NT-proBNP分泌,兩者共同引發心衰病情惡化。

本研究中CHF合并低鈉血癥患者新活素使用比例低于正常血鈉組,原因是低鈉血癥組患者血壓偏低,限制了新活素的使用比例,可見低鈉血癥限制了心衰患者按照指南進行優化治療方案。盡管利尿藥物有增加心衰患者出現低鈉血癥的風險,但是合并低鈉血癥的心功能不全患者更需要使用利尿劑改善體液潴留的癥狀。托伐普坦是一種新型保鈉利尿劑[21],本研究中低鈉血癥組使用托伐普坦人數較正常血鈉組多,但是比率較低。

本研究結果表明合并低鈉血癥的CHF患者預后相對較差,這與Konstam等[22]的薈萃分析結論相符,低鈉血癥通過直接或間接途徑影響CHF預后,其原因是:(1)細胞外鈉濃度下降,心肌細胞調節性容積回縮功能下降或者細胞膜破壞后,對心肌細胞直接造成不可逆性損傷[23-24];(2)細胞膜兩側的鈉濃度梯度和膜電位嚴格控制線粒體中的Na+/Ca2+交換劑的活性和轉運方向,血鈉濃度的改變引起鈣循環紊亂,擾亂心肌舒縮功能;(3)細胞內Na+濃度和Na+轉運通過線粒體中的Na+/Ca2+交換器控制線粒體Ca2+濃度。CHF伴有低鈉血癥的病理生理情況下,胞內Na+濃度增加誘發氧化應激[25],出現線粒體功能異常,ATP合成不足、能量代謝障礙,加劇循環衰竭等惡性預后的出現;(4)鈉濃度的改變影響免疫功能,破壞正常腸道菌群平衡加劇心衰惡化[26]。

西班牙一項前瞻性隊列研究[10]發現入院時鈉濃度異常和出院時鈉濃度異常均與12個月死亡率和再入院有關。日本一項前瞻性研究[27]針對急性HFpEF的500名患者進行中位數733 d的隨訪,結果顯示出院時的低鈉血癥是心衰全因死亡和心衰再住院的風險因素。對入院低鈉血癥和出院低鈉血癥進行生存分析后,結果表明入院低鈉血癥與出院后的不良預后沒有顯著的關聯。分析原因是入院低鈉血癥在住院期間得到糾正,使得神經體液激素激活較前改善,降低心室后負荷、降低耗氧量、減緩心室重構,改善患者預后。

Zhao等[28]研究報道,將預后營養指數(Prognostic nutritional index,PNI)和低鈉血癥聯合探討其對心衰患者預后的影響,結果表明,與血鈉正常且PNI良好的患者相比伴有低鈉血癥的PNI低的患者全因死亡風險升高2.12倍。本研究COX回歸分析結果顯示,血清Na+水平和NT-proBNP對CHF患者全因死亡有顯著影響,ROC曲線提示兩者聯合檢測對心衰全因死亡的判別能力更高。BNP(或NT-proBNP)是心衰預后評估預測模型中最強的預測因子之一[29],血清鈉濃度異常是晚期心衰的臨床特征之一,聯合兩種指標共同評估,有利于早期發現高危心衰患者。

本研究ROC曲線結果表明,血鈉預測CHF發生心衰全因死亡的最佳臨界值為134.45 mmol/L。Deubner等[30]研究發現血清鈉對心衰預后評估的最佳臨界值為139 mmol/L;Hiki等[31]研究提出血清Na+濃度為138 mmol/L為預測心衰死亡率的臨界點;Tribouilloy等[32]對HFpEF進行5年的前瞻性研究,結果表明血鈉濃度臨界值在136 mmol/L時可評估全因死亡。盡管目前對血清Na+水平的安全濃度范圍的界限并不統一,但已明確的是血清Na+水平紊亂與患者不良預后相關,臨床上需要高度重視血清Na+水平。

綜上所述,血清Na+水平是CHF預后評估的良好預測指標,血清Na+水平聯合NT-proBNP能更準確的評估CHF患者預后,為制定優化治療策略提供一定的參考價值。