2型糖尿病患者C肽與胰島素比值同胰島素抵抗的相關(guān)性分析

劉慶玲, 王 寧

(1國藥東風(fēng)總醫(yī)院呼吸一科, 湖北 十堰 442008, 2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部保健中心綜合內(nèi)二科, 烏魯木齊 830054)

糖尿病是一種慢性代謝性疾病,以進行性高血糖為特征,由相對或絕對胰島素缺乏以及不同程度的胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)引起[1]。糖尿病及其慢性并發(fā)癥正在降低全球4億多人的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量[2]。研究顯示,我國18歲及以上人群糖尿病的患病率為11.2%,呈現(xiàn)出增長趨勢[3]。

目前評估胰島素抵抗的方法有很多,胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)是目前應(yīng)用最廣泛的方法,其主要通過空腹血糖和空腹胰島素計算獲得,空腹血糖水平的變化會影響胰島素抵抗的評估。C肽又稱連接肽,一分子的胰島素原在胰腺蛋白酶和羧肽酶的作用下裂解成一分子的胰島素和一分子的C肽,理論上C肽和胰島素是等分子分泌的,測定血清C肽有助于了解胰島β細胞的分泌功能。陳雪梅[4]的研究發(fā)現(xiàn),C肽的清除率慢,半壽期長,可以通過其水平變化判斷機體胰島β細胞的功能,由此可見,C肽在評估胰島β細胞功能及胰島素抵抗程度中一直被低估了。Henry等[5]的研究表明C肽與胰島素比值(C-peptide to insulin,C/I)反映肝臟胰島素清除。研究表明,肝臟胰島素清除與IR密切相關(guān)[6-7]。有文獻表明,C/I與無創(chuàng)性心血管檢查相結(jié)合對冠心病的評估具有重要的臨床價值[8]。因此本研究通過分析不同時間點C/I與2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者病程、體質(zhì)指數(shù)(Body mass index,BMI)、血脂、胰島功能之間的相關(guān)性,建立一種新的胰島素抵抗模型,探討其對IR的預(yù)測價值,以輔助診斷胰島素抵抗,為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2020年1月-2021年7月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的T2DM患者258例。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床數(shù)據(jù)的收集 記錄患者的性別、年齡、初診年齡、病程、體重(kg)、身高(cm)等,計算體質(zhì)指數(shù)(BMI),根據(jù)BMI將患者分為體重正常組(18.0 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)、超重組(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)、肥胖組(BMI≥28.0 kg/m2)。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 所有患者均行75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、C肽釋放試驗、胰島素釋放試驗,分別記錄空腹血糖(Fasting blood glucose,FPG)、30 min葡萄糖(30 min-postprandial glucose,30 min PG)、120 min葡萄糖(120 min-postprandial glucose,120 min PG)、空腹C肽(Fasting C-peptide,FCP)、30 min C肽(30 min C-peptide,30 min CP)、120 min C肽(120 min C-peptide,120 min CP)、空腹胰島素(Fasting insulin,FI)、30 min胰島素(30 min insulin,30 min I)、120 min胰島素(120 min insulin,120 min I)水平。由肘靜脈抽取清晨空腹靜脈血,測定甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。血清C肽和血清胰島素由雅培德國有限公司生產(chǎn)的ARCHITECT i2000SR儀器分別使用C肽測定試劑盒、胰島素測定試劑盒測得。

1.2.3 相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):T2DM患者,年齡≥18歲,性別不限,一般情況穩(wěn)定,血紅蛋白、肝功能、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):已使用胰島素治療、合并糖尿病急性并發(fā)癥、合并各種應(yīng)激情況、妊娠、急慢性感染、嚴(yán)重心肺功能不全、嚴(yán)重貧血、腫瘤的患者。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)1999年WHO的定義[9],糖尿病:(1)具有典型癥狀,FPG≥7.0 mmol/L或120 min PG≥11.1 mmol/L;(2)既往明確診斷為糖尿病。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG × FINS/22.5;胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)。其中FPG單位為mmol/L,FINS單位為μU/mL。HOMA-IR≥2.69被認為有胰島素抵抗[10]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Spearman相關(guān)性分析。非正態(tài)分布的多組間比較及兩兩比較采用多個獨立樣本的非參數(shù)檢驗,檢驗方法采用Kruskal-Wallis檢驗。使用一元線性回歸分析lg(HOMA-IR)的影響因素。進一步應(yīng)用ROC曲線分析新的胰島素抵抗模型對IR的預(yù)測價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM患者不同時間點C/I與臨床資料的關(guān)系0 min C/I與病程、120 min PG呈正相關(guān),與BMI、HOMA-IR、HOMA-β呈負相關(guān);30 min C/I與病程、HbA1c、FPG、30 min PG、120 min PG、TG呈正相關(guān),與初診年齡、BMI、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-β呈負相關(guān);120 min C/I與病程、HbA1c、FPG、30 min PG、120 min PG呈正相關(guān),與BMI、HOMA-IR、HOMA-β呈負相關(guān)。具體見表1。

表1 T2DM患者0 min C/I、30 min C/I、120 min C/I與臨床資料的相關(guān)性分析

2.2 T2DM患者不同BMI組間相關(guān)指標(biāo)的比較與體重正常組比較,肥胖組0 min C/I、120 min C/I、HOMA-IR、HOMA-β差異有統(tǒng)計學(xué)意義;與超重組比較,肥胖組0 min C/I、30 min C/I、120 min C/I、HOMA-IR、HOMA-β差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 T2DM患者不同BMI組間相關(guān)指標(biāo)的比較[M(P25,P75)]

2.3 T2DM患者HOMA-IR、HOMA-β與各時間點C/I的散點圖0 min C/I與HOMA-IR、30 min C/I與HOMA-β、120 min C/I與HOMA-β相關(guān)性較強,分別繪制散點圖,可見其均呈現(xiàn)雙曲線依賴關(guān)系,具體見圖1～3。對其進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后,可見lg(0 min C/I)與lg(HOMA-IR)、 lg(30 min C/I)與lg(HOMA-β)、 lg(120 min C/I)與lg(HOMA-β)均呈現(xiàn)線性負相關(guān),具體見圖4～6。再對這三組數(shù)據(jù)做一元線性回歸。

圖2 30 min C/I與HOMA-β的散點圖

圖3 120 min C/I與HOMA-β的散點圖

圖4 lg(0 min C/I)與lg(HOMA-IR)的散點圖

圖5 lg(30 min C/I)與lg(HOMA-β)的散點圖

以T2DM患者的lg(0 min C/I)為自變量,lg(HOMA-IR)為因變量,做一元線性回歸,結(jié)果顯示R=0.559,R2=0.313,得到以下方程:HOMA-IR′(T2DM)=0.540/(0 min C/I)1.17;以T2DM患者的lg(30 min C/I)為自變量,lg(HOMA-β)為因變量,做一元線性回歸,結(jié)果顯示R=0.575,R2=0.331,得到以下方程:HOMA-β′(T2DM)=6.000/(30 min C/I)1.156;以T2DM患者的lg(120 min C/I)為自變量,lg(HOMA-β)為因變量,做一元線性回歸,結(jié)果顯示R=0.680,R2=0.462,得到以下方程:HOMA-β″(T2DM)=6.832/(120 min C/I)1.103。

在T2DM患者中對HOMA-IR、HOMA-IR′(T2DM)進行兩配對樣本的非參數(shù)檢驗,結(jié)果顯示HOMA-IR、HOMA-IR′(T2DM)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.113,Z=-1.585),再對兩者進行Spearman相關(guān)性分析,結(jié)果顯示兩者呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r=0.532,P=0.000);在T2DM患者中對HOMA-β、HOMA-β′(T2DM)及HOMA-β、HOMA-β″(T2DM)分別進行兩配對樣本的非參數(shù)檢驗,結(jié)果顯示HOMA-β、HOMA-β′(T2DM)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.010,Z=-2.581),HOMA-β、HOMA-β″(T2DM)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039,Z=-2.060);總的來說,新建立的HOMA-IR′(T2DM)計算公式可用來反映T2DM患者IR的程度,但新建立的HOMA-β′(T2DM)及HOMA-β″(T2DM)計算公式不能用來反映胰島β細胞的功能。

2.4 新的胰島素抵抗模型對IR的預(yù)測價值ROC曲線分析顯示,新建立的胰島素抵抗模型對IR有預(yù)測價值。當(dāng)HOMA-IR′(T2DM)為2.419時(0 min C/I=0.277),對IR的預(yù)測價值最好,靈敏度為69.2%,特異度為73.4%,AUC曲線下面積為0.756,95%CI為(0.694～0.818)。見圖7。

圖7 新的胰島素抵抗模型對胰島素抵抗預(yù)測價值的ROC曲線

3 討論

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示,從1980年到2019年,糖尿病患者的數(shù)量從1.08億增加到了4.63億。2000年至2016年間,可歸因于糖尿病的過早死亡率也增加了5%[11]。據(jù)預(yù)測,到2045年,全球糖尿病患病人數(shù)將增加到7億,代謝性疾病患病率的迅速增加正在被人們視為全球衛(wèi)生緊急情況[12]。

胰島素是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)主要的降糖激素,其主要通過促進骨骼肌、心肌及脂肪組織攝取葡萄糖,抑制肝臟的糖原分解及糖異生而達到降低血糖的目的,IR是指機體胰島素促進葡萄糖攝取和利用這一生理作用下降的狀態(tài)[13]。IR和胰島β細胞功能減退是T2DM發(fā)生的主要原因[14]。目前評估胰島素抵抗的方法主要是通過空腹血糖和空腹胰島素計算獲得,然而空腹血糖受環(huán)境、飲食、藥物、精神、運動等方面的影響大,會導(dǎo)致臨床醫(yī)師在判斷胰島素抵抗程度時產(chǎn)生誤差,因此本文用空腹胰島素、空腹C肽建立了一個新的胰島素抵抗模型來評估胰島素抵抗。

研究表明,隨著糖尿病疾病的進展,胰島β細胞功能逐漸減退,IR的程度呈現(xiàn)出先增強后減弱的趨勢[15-16]。本研究結(jié)果顯示在T2DM患者中各時間點C/I均與HOMA-IR、HOMA-β呈負相關(guān),與病程呈正相關(guān),即隨著各時間點C/I的升高,病程變長,胰島β細胞功能逐漸減退。

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展,人類生活方式的改變,我國肥胖的發(fā)生率越來越高[17]。寧觀華等[18]的研究表明,肥胖的糖尿病患者胰島素抵抗程度更重,特別以腹型肥胖最為明顯。有研究表明[19],肥胖患者的胰島素分泌增加且胰島素清除率降低。本研究發(fā)現(xiàn)BMI與各時間點的C/I均呈現(xiàn)負相關(guān),且各時間點的C/I均與HOMA-IR、HOMA-β呈現(xiàn)負相關(guān),進而將T2DM患者根據(jù)BMI分為體重正常組、超重組、肥胖組,進行多組間的組間比較及兩兩比較, 結(jié)果顯示0 min C/I、 30 min C/I、 120 min C/I、HOMA-IR、HOMA-β在組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,隨著BMI的增長, 0 min C/I、 30 min C/I、120 min C/I呈現(xiàn)出遞減趨勢,HOMA-IR、HOMA-β呈現(xiàn)出遞增趨勢,說明隨著BMI的增加,各時間點的C/I比值減少,胰島素抵抗程度增加。

本研究結(jié)果顯示,lg(0 min C/I)與lg(HOMA-IR)呈現(xiàn)線性負相關(guān),進而進行一元線性回歸,并建立一種新的反映胰島素抵抗的模型,對其預(yù)測胰島素抵抗的能力進行ROC曲線分析,結(jié)果顯示,當(dāng)HOMA-IR′為2.419(0 min C/I=0.277)時,對胰島素抵抗的預(yù)測價值最好。這表明新建立的胰島素抵抗模型可作為篩查胰島素抵抗的實驗室指標(biāo),當(dāng)T2DM患者出現(xiàn)0 min C/I降低明顯時,應(yīng)及時就醫(yī),盡早發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗,根據(jù)結(jié)果調(diào)整進一步的診療方案。

本研究尚有一些局限之處:首先以新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的人群為研究對象,代表性較差。其次,評估IR及胰島β細胞功能的金標(biāo)準(zhǔn)為葡萄糖嵌夾試驗,在建立一種新的評估IR的方法時應(yīng)與金標(biāo)準(zhǔn)進行比較,本研究的數(shù)據(jù)樣本量較小,需要收集更多的數(shù)據(jù)來研究相關(guān)性。

綜上所述,在T2DM人群中,0 min C/I與IR明顯相關(guān),隨著0 min C/I的升高,IR的程度會減輕,當(dāng)臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者0 min C/I明顯降低時,應(yīng)察覺到患者IR的程度隨之加重,進而指導(dǎo)臨床的診療。新建立的胰島素抵抗模型也可用來評估IR,但仍需與金標(biāo)準(zhǔn)進行比較,得出更可信的結(jié)果。目前使用不同的降糖藥物是否會影響0 min C/I尚未可知,需進行進一步的研究。