基于近紅外光譜技術的銀杏葉滴丸熔融物料混合過程監測方法的開發

田 瑩，趙 潔，瞿海斌*

基于近紅外光譜技術的銀杏葉滴丸熔融物料混合過程監測方法的開發

田 瑩1, 2，趙 潔1, 2，瞿海斌1, 2*

1. 浙江大學藥學院，浙江 杭州 310058 2. 組分中藥國家重點實驗室浙江大學交叉創新中心，浙江 杭州 310058

混合過程是滴丸制備過程中的關鍵工藝，為保證藥物均勻分散在熔融基質中，提出一種基于近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIRS）技術的混合過程監測方法。以銀杏葉滴丸（Dripping Pills，GFDP）料液的混合過程為研究對象，基于近紅外光譜技術并結合化學計量學手段，開發了一種適用于GFDP料液混合過程的在線監測方法。通過移動塊標準偏差法來評價熔融物料的混合均勻度，并對混合終點進行判斷。在波長900～1650 nm，采集的光譜最大偏差值為0.013 81，最大標準偏差值為0.005 54，所建立的監測方法具有較好的重復性和穩健性，不同取樣點的總黃酮苷含量RSD小于5%，驗證了終點判斷的可靠性。為熔融物料混合過程監測及終點判斷提供了思路，提高了滴丸制備過程關鍵環節的監控能力。

固體分散體；銀杏葉滴丸；近紅外光譜；化學計量學；混合過程；在線監測；終點判斷

固體分散體（solid dispersion，SD）是一種藥物高度分散于載體材料中形成的固態物質，其制備過程的關鍵是通過混合將藥物均勻分散于固體載體中[1]。SD的制備過程可分為藥物的分散和固化2個階段，其中分散的方法主要包括熔融分散法、溶劑分散法以及機械分散法。熔融分散法是將藥物與載體材料加熱至熔融，通過攪拌混合均勻，是制備SD的常用方法。混合不均勻將影響產品最終的質量，使產品單位劑量載藥量不一，進而影響藥效的發揮與用藥安全[2]。因此，關注熔融分散法制備SD的混合過程，對提升SD的質量水平，保證其質量一致性，對進一步保證其臨床用藥的安全性和穩定性具有重要意義。

中藥滴丸劑是SD的一種典型代表，滴丸劑的制備一般是使用熔融分散法將中藥提取物與基質混合均勻，然后將其滴入與之不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝制成丸劑[3]。保證中藥提取物均勻分散于基質中是確保中藥滴丸劑安全、穩定、有效的基礎。為提高中藥滴丸劑的質量，有必要對滴丸生產過程中熔融物料混合過程進行實時監測并建立其混合終點的判定方法。

目前，判斷混合均勻度的方法通常是對單一批次的物料進行取樣，采用HPLC法來分析物料組分的含量差異，進而判別均勻性[4]。然而，此方法取樣具有破壞性，且分析過程耗時費力。隨著在線監測技術的發展，越來越多的分析技術被用于混合過程監測，如近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIRS）技術[5]、熱傳感技術[6]、拉曼光譜技術[7]和化學成像技術[2]等，結合化學計量學對過程數據進行分析，采用定性或者定量的方法判斷物料的混合均勻度。其中，NIRS技術以其快速、高效、無損的優勢，在農業、制藥、食品等行業中應用最為廣泛[8-11]。

國內外學者對NIRS在線監測技術在混合過程中的應用開展了相關研究。Wang等[12]采用NIRS對含能材料混合均勻性進行研究，建立了正交偏最小二乘法-判別分析模型，并以歐氏距離和移動塊標準偏差法（moving block standard deviation，MBSD）驗證了模型的預測性能，保證了結果的準確性。Fonteyne等[13]提出了一種基于移動窗F檢驗的方法來評價粉末混合過程的共混均勻性。Hattori等[14]監測了硬脂酸鎂和馬鈴薯淀粉的混合過程，保證了粉末的均勻性。然而，目前利用NIRS判斷物料混合均勻性的研究，多集中在顆粒、粉末、片劑等系統[15-17]，對于熔融物料混合體系的研究較少。龔益飛等[18]采用透反射光纖探頭以直接接觸物料的形式在線采集復方丹參滴丸料液混合過程中的NIRS，以光譜偏差作為混合均勻度指標來判斷混合終點。但是，采取探頭與熔融物料直接接觸的檢測方式，容易出現物料黏附探頭的問題，從而無法準確獲取物料的狀態信息，給混合過程的在線監測帶來困難。

本研究以銀杏葉滴丸（Dripping Pills，GFDP）料液的混合過程為研究對象，以非侵入性的方式對中藥滴丸劑制備過程中熔融物料的混合過程進行在線監測，建立了熔融分散法制備中藥滴丸劑混合過程終點的判斷方法，并對在線監測系統進行了性能評估，為熔融物料的混合過程監控提供了思路和方法，對提升SD的質量具有重要意義。

1 儀器與材料

銀杏葉提取物，批號190333、201001、181207，浙江康恩貝制藥股份有限公司；聚乙二醇（PEG）4000，批號FS210322071，遼寧奧克醫藥輔料有限公司。對照品槲皮素（批號200510，質量分數≥98%）、山柰酚（批號200524，質量分數≥98%）、異鼠李素（批號200326，質量分數≥98%）均購于上海融禾醫藥科技有限公司；鹽酸，分析純，購于上海國藥集團化學試劑有限公司。

2 方法與結果

2.1 實驗裝置

將自制探頭置于雙層玻璃夾套罐的玻璃視窗上，采集熔融物料混合過程中的NIRS，實驗裝置見圖1。本研究所使用的便攜式近紅外光譜儀具有雙光源，兩枚光源發出的平行光束透過視窗玻璃聚焦于視窗玻璃的第2端面，使所匯集成的光斑照射到玻璃夾套罐內的熔融物料上，且光斑正好位于近紅外光譜儀的回收光路上，通過分析反射回來的光譜，獲取所監測物料的信息。采用LabVIEW（美國National Instruments公司）軟件平臺開發了一套針對本實驗混合過程的在線監測系統，系統功能包括數據實時分析處理、光譜背景校正、數據顯示和數據保存等，可以滿足熔融物料混合過程中，監測實時數據處理的需求。

圖1 實驗裝置示意圖

2.2 混合均勻度的計算

MBSD法[20]能定量呈現不同時刻光譜之間的差異，采用MBSD法對過程光譜進行處理，在線監測熔融物料的混合過程，并判斷混合過程終點。即通過計算連續光譜的MBSD來判斷熔融物料的混合狀態，當MBSD趨向于某個閾值并且逐漸穩定時，認為達到混合終點，計算方法如公式（1）（2）所示。

2代表第－＋1至第張光譜在第個波長處吸光度（）值的方差；代表窗口內的連續光譜數，即窗口值；表示當前采集的光譜數；代表光譜波長變量數；代表第張光譜的第個波長處的值

MBSD代表移動塊標準偏差；表示波長點數目

2.3 在線監測系統的評估方法

2.3.1 重復性 光譜的重復性是指在盡量相同的條件下，包括程序、人員、儀器、環境等條件不變的情況下，在一定的時間間隔內對同一物質重復測量，評價光譜之間的一致性，通常用整個光譜區間的值的最大偏差或者標準偏差來衡量[21]。采用標準白板作為參照物，設置恒溫槽溫度為90 ℃，將白板置于雙層玻璃夾套罐內緊貼視窗，模擬真實情況下熔融物料的混合條件，重復采集其NIRS 6次，以變異系數來衡量各個波長點下光強值的變化，如公式（3）所示。

2.3.2 穩定性 以混合均勻的物料為研究對象，設置恒溫槽溫度為90 ℃，按照“2.1”項下所述的方法進行實驗，即在靜止狀態下，連續采集其60 min內的NIRS，以MBSD值判斷光譜的波動程度從而評估光譜的穩定性，MBSD值的計算方式參照公式（2）。

（3）樹立危機意識。危機意識是企業財務管理人員必須時刻具備的，正所謂“生于憂患”，企業財務管理人員在新時期更需要重視自身理論觀念的充實、豐富與發展，培養接納新事物，勇于挑戰的心理素質，要充分意識到經濟開放性所帶來的機遇與挑戰，梳理企業發展面臨的困難，樹立危機管理意識，積極向外開拓新的業務與對外合資渠道，全方位、多層面的促進企業資本的多元化發展，將“雞蛋”放在盡可能多的“籃子”里，降低企業財務風險。

2.4 NIRS分析

2.4.1 NIRS采集 參照《中國藥典》2020年版一部中GFDP的制備方法：連接夾套裝置與恒溫槽，啟動恒溫槽，待溫度穩定后，打開循環泵，將PEG 4000基質加入夾套裝置至完全熔融，啟動電動攪拌槳，加入一定量的銀杏葉提取物進行實驗，直至混合均勻[22]。采用“2.1”項下的NIRS在線監測系統，以標準白板為參比，波長范圍900～1650 nm，掃描次數32，分辨率8 cm?1，積分時間50 ms。

2.4.2 影響因素的考察 熔融物料屬于非牛頓流體，會隨溫度的升高呈現剪切變稀的性質，即溫度升高，黏度降低。黏度直接關系到物料的流動狀態，熔融物料流動性好則混合過程更易進行，因此，溫度是影響混合過程的重要參數；原輔料比例即銀杏葉提取物與基質的比例同樣影響熔融物料的黏度，當提取物粉末占比減小時，熔融物料黏度降低，流動性好。在混合過程中，攪拌槳轉速越快，剪切力越大，熔融物料流動性越好。因此，本實驗中，在其他操作條件固定的前提下，考察溫度、攪拌槳轉速、銀杏葉提取物與基質的比例對混合過程的影響。

2.4.3 標準均勻度分析方法 在實驗溫度90 ℃、攪拌轉速400 r/min、原輔料比為4∶11的條件下，對混合均勻的熔融物料進行分層取樣，即設置上中下3層，每層取對角2個點，共6個取樣點。測定所取樣品中的總黃酮醇苷含量，當總黃酮醇苷含量的相對標準偏差（relative standard deviation，RSD）小于5%時[23]，則認為混合均勻。

（1）色譜條件：采用Agilent 1100型高效液相色譜儀和Agilent Zorbax SB-C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫30 ℃，體積流量0.7 mL/min，檢測波長360 nm，進樣量10 μL，流動相為0.4%磷酸水溶液-甲醇（52∶48）。典型色譜圖見圖2。

（2）對照品溶液制備：精密稱取槲皮素、山柰酚、異鼠李素對照品適量，加入甲醇溶解并定容至50 mL量瓶中，分別制成30、30、10 μg/mL的混合對照品儲備液。

（3）供試品溶液制備：將收集到的樣品研細，取0.15 g，精密稱定，置于圓底燒瓶中，加入20 mL甲醇超聲溶解后，再加入5 mL 25%鹽酸，在90 ℃水浴條件下加熱冷凝回流30 min，然后迅速冷卻至室溫后轉移到50 mL量瓶中定容，取續濾液，即得供試品溶液。

1-槲皮素 2-山柰酚 3-異鼠李素

（4）線性關系考察：精密量取混合對照品溶液，分別加入甲醇將其稀釋成2、5、10、12.5、25、50倍的對照品溶液，將以上系列對照品溶液進樣檢測，以峰面積積分值為縱坐標（），對照品溶液質量濃度為橫坐標（）進行線性回歸，得回歸方程：槲皮素＝49.083＋29.901，＝0.999 2；山柰酚＝54.312＋7.823，＝0.999 9；異鼠李素＝51.663＋1.557，＝0.999 7；結果表明，槲皮素在7.136～89.200 μg/mL，山柰酚在7.392～92.400 μg/mL，異鼠李素在1.856～23.200 μg/mL時峰面積和質量濃度呈線性相關。

（5）精密度、重復性、穩定性考察：取滴丸料液制備得到的供試品溶液，連續進樣6次，測定3種成分的峰面積，考察精密度；精密稱取同一滴丸料液樣品6份，按照“2.4.3”項下色譜條件進樣檢測，測定計算各成分的含量，考察重復性；取同一供試品溶液，分別在0、2、4、8、12、24 h進樣分析，計算各成分的峰面積，考察穩定性。結果顯示，各成分精密度的RSD均小于2%，表明儀器精密度良好；重復性RSD均小于3.5%，表明方法重復性良好；穩定性RSD均小于2%，表明樣品在24 h內穩定。

（6）加樣回收率試驗：分別取已測定含量的供試品溶液9份，分為3組，每組3份。按照1∶0.8、1∶1、1∶1.2的比例分別依次精密加入混合對照品溶液，按“2.4.3”項下色譜條件進樣檢測，結果槲皮素的平均加樣回收率為102.88%，RSD為1.19%，山柰酚的平均加樣回收率為102.76%，RSD為1.13%，異鼠李素的平均加樣回收率為99.79%，RSD為1.54%，說明建立的分析方法準確，可用于GFDP熔融物料的含量測定。

2.5 系統評估結果

2.5.1 重復性考察 按照“2.3.1”項下方法獲得的光譜見圖3，計算各波長點處的吸光度最大偏差和標準偏差，結果見圖4。在波長900～1650 nm內最大偏差值為0.013 81，最大標準偏差值為0.005 54，表明所采集的光譜重復性較好，滿足實驗需求。

圖3 重復性光譜

圖4 各波長處最大偏差和標準偏差

2.5.2 穩定性考察 按照“2.3.2”項下進行穩定性實驗，計算得MBSD值波動范圍為0.003～0.005，結果見圖5，所監測到的光譜穩定性較好，滿足實驗需求。對已混合均勻的物料進行連續過程監測，NIRS系統所能達到的范圍在0.003～0.005，表明在熔融物料的混合過程MBSD值達到該范圍時，即認為混合均勻。

2.6 NIRS在線監測熔融物料混合過程

2.6.1 數據處理 采用NIRS監測熔融物料混合過程時，光譜分析中產生的誤差主要來自高頻隨機噪聲、基線飄移、光散射等[24]。為減少干擾，充分提取有效特征信息，須對光譜進行預處理。本實驗采用標準正則變換（standard normal variate，SNV）結合Savitzky-Golay平滑法進行光譜預處理，消除光譜的基線漂移并減小噪聲。預處理后的光譜見圖6，混合前期為藍色光譜，混合后期為紅色光譜，可以看到隨著混合過程的進行，NIRS最終幾乎重疊在一起，表明熔融物料已完成混合過程。

圖5 靜止狀態下均勻的熔融物料的光譜波動情況

圖6 預處理后混合過程光譜

2.6.2 終點判定 MBSD值的大小反映了相鄰光譜之間差異的大小，當MBSD值小于某個閾值并趨于穩定時，表明混合體系達到穩態。考慮到單張光譜采樣時間較短，本研究中，將窗寬設定為25，即計算40 s的光譜差異。根據混合過程光譜計算得到MSBD值的變化趨勢見圖7，混合初期的MBSD值的變化程度較大，40 min后MBSD值變化程度逐漸減小，最終趨于穩定，并達到閾值范圍0.003～0.005，即認為達到混合終點。

2.6.3 監測系統的穩健性 按照“2.4.2”項下對GFDP料液混合過程的影響因素進行考察，以評估監測系統的穩健性。如表1所示，在混合過程中，隨著溫度的升高，熔融物料黏度減小，流動性變好，混合過程更容易進行，隨著溫度升高，混合時間逐漸縮短，監測系統能對不同溫度下的混合過程終點進行判定。隨著攪拌速度的增加，剪切力變大，熔融物料流動性變好。在本實驗所設置的實驗條件下，當攪拌速度為300～500 r/min時，不同攪拌速度對于混合過程影響較小，隨著攪拌速度的增加，混合時間變化不明顯。更改原輔料比例，影響熔融物料的黏度，進而影響物料的流動性。原輔料比從2∶11增加到6∶11，隨著原輔料比例的增加，混合時間也相應增加。而且原料粉末增加，熔融物料黏度增大，混合過程阻力就越大，那么達到混合終點所需時間也就越長。該監測系統能對不同原輔料比例的混合過程進行終點判定。

圖7 混合過程MBSD值變化趨勢圖

表1 不同工藝條件下熔融物料的混合時間

綜上所述，本研究開發的監測系統不受溫度、攪拌速度、原輔料比例變化的影響，能夠正常監測熔融物料的混合過程，且判斷的混合終點結果符合實際生產的過程規律。

2.7 驗證實驗

2.7.1 標準均勻度分析方法結果 使用HPLC測量“2.4.3”項下樣本中總黃酮醇苷的含量，實驗結果見表2，對GFDP料液中的槲皮素、山柰酚、異鼠李素的含量進行測定，取樣點之間含量的RSD分別為2.1%、2.3%、5.1%，總黃酮醇苷成分含量的RSD為2.5%，符合實際生產中的質量控制標準，進一步證明了所建立的監測系統對熔融物料混合終點的判斷準確。

2.7.2 不同批次熔融物料混合過程 為了驗證所搭建在線監測系統可以監測不同物料的混合過程，選取了3批銀杏葉提取物，在90 ℃、400 r/min、原輔料比4∶11的情況下監測其混合過程并進行終點判斷，結果見圖8。

表2 GFDP料液中黃酮醇苷類成分含量測定結果

如表3所示，不同批次的銀杏葉提取物的混合過程，因物料組成、粉末粒徑等差異，達到混合終點的時間不同。

3 討論

為了提升SD的質量控制水平，本研究以GFDP的混料過程為研究對象，搭建了熔融物料的NIRS在線監測系統，采用非侵入性的方式對中藥滴丸劑制備過程中熔融物料的混合過程進行在線監測，結合MBSD法建立了熔融分散法制備中藥滴丸劑混合終點的判斷方法。在線監控系統的性能評估結果表明所建立的方法具有良好的穩健性，能對熔融物料的混合過程進行監控，并能準確對其混合過程終點進行判定。本研究為熔融物料的混合過程監控提供了思路和方法，對提升SD的質量具有重要意義。

圖8 不同批次熔融物料混合過程

表3 不同批次熔融物料混合時間

本研究以非侵入式的方式對熔融類物料的混合過程進行監測，避免了物料及探頭的污染，有利于工業生產的過程分析，便攜式的近紅外光譜儀小巧方便，實用性強。本研究的不足之處包括：第一，因探頭的焦距為10 mm，需要通過固定支架進行安裝，在實驗室小試時容易實現，但當放大應用于工業現場可能還存在更多的實際問題，工業上的混料罐多為電加熱式的不銹鋼罐體，透明視窗限制了其應用。第二，采用移動窗標準偏差法作為混合均勻度的評價指標，不同類型的物料混合過程存在閾值設定的隨機性和模糊性，定性判別混合均勻度可結合主成分分析、馬氏距離等綜合分析對比，提高混合過程的質量控制水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Development of monitoring method forDripping Pills molten material blending process based on near-infrared spectroscopy

TIAN Ying1, 2, ZHAO Jie1, 2, QU Hai-bin1, 2

1. College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China 2. State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine, Innovation Centerof Zhejiang University,Hangzhou 310058, China

The blending process is a crucial process in the preparation of dripping pills. To ensure the homogeneous dispersion of drugs in the molten matrix, a blending process monitoring method based on near-infrared spectroscopy (NIRS) technology was proposed.This study focused on the blending process ofDripping Pills (GFDP). An on-line monitoring method for this process was developed using near-infrared spectroscopy and chemometrics. The blending uniformity of molten materials was evaluated by moving block standard deviation method to determine the end-point.In the wavelength range of 900—1650 nm, the maximum deviation value of the acquired spectrum was 0.013 81, and the maximum standard deviation value was 0.005 54. The established monitoring method showed good repeatability and robustness. The RSD (relative standard deviation) of total flavonoid glycosides content at different sampling points were below 5%, which verified the reliability of end-point determination.This study provides insights into monitoring and determining end-point during the blending process of molten materials, thereby improving capabilities for monitoring bottlenecks in the preparation of dripping pills.

solid dispersion;Dripping Pills; near-infrared spectroscopy; chemometrics; blending process; on-line monitoring; end-point determination

R283.6

A

0253 - 2670(2023)13 - 4137 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.13.007

2023-01-10

國家中醫藥管理局“組分中藥與智能制藥多學科交叉創新團隊”項目（ZYYCXTD-D-2020002）

田 瑩（1998—），女，博士研究生，研究方向為中藥科學與工程學。E-mail: 12019040@zju.edu.cn

通信作者：瞿海斌（1969—），男，博士生導師，主要從事中藥制藥過程分析技術研究。Tel: (0571)88208428 E-mail: quhb@zju.edu.cn

[責任編輯 鄭禮勝]