基于膜科技創新中藥制藥分離工程原理的“低碳流程再造”

郭立瑋，王永香，鐘文蔚，李 鵬，曾浩然

基于膜科技創新中藥制藥分離工程原理的“低碳流程再造”

郭立瑋1*，王永香2, 3*，鐘文蔚4，李 鵬2, 3，曾浩然1

1. 廣州百奧格林生物科技有限公司，廣東 廣州 511455 2. 江蘇揚子江藥業集團有限公司，江蘇 南京 225321 3. 南京海陵中藥制藥工藝技術研究有限公司，江蘇 南京 218085 4. 廣東藥科大學中藥資源學院，廣東 廣州 510006

膜分離技術對中藥制藥工藝的創新來源于多學科交叉研究。中藥膜分離科技是材料化學工程學科先進的分離科學技術與中藥制藥學跨學科結合的產物，其技術原理是對傳統中藥制藥分離各主要操作單元技術原理的創新。逐一論述了中藥制藥分離過程各主要操作單元的本質特征、技術原理及膜科學技術對中藥制藥分離過程工程原理的創新作用。并指出基于膜“綠色制造”技術的中藥制藥分離過程“低碳流程再造”的工程原理與工藝基礎實現了膜科學技術的多尺度效應、“膜一體化”系統與中藥制藥分離工藝流程的全面兼容；而中藥行業膜技術標準零的突破則為該“低碳流程再造”的規模應用及可復制提供了堅實的基礎，展示出巨大的市場應用前景。

膜分離技術；中藥制藥分離過程；綠色制造；低碳流程再造；跨學科交叉

根據《中國科協辦公廳關于征集2020重大科學問題和工程技術難題的通知》（科協辦函字[2020]18號），中華中醫藥學會開展了有關遴選工作，共征集建議18項，其中前沿科學問題10項，工程技術難題8項。經專家推薦委員會審定，最終遴選前沿科學問題及工程技術難題各3項[1]。其中名列工程技術難題第1位的是“如何加強中藥制造高質量發展的中藥制藥工程技術裝備創新關鍵工程技術”。

中藥現代化的核心是質量標準現代化，而中藥制藥工藝又是影響中藥質量最為關鍵的因素之一，要保證制藥工藝合理規范，最重要的因素是制藥裝備。中藥提取、分離、濃縮、干燥、滅菌等制劑技術及裝備水平是衡量中藥制造業現代化程度的標桿。目前，中藥制藥過程中普遍存在能耗高、效率低、成分損失多、活性成分轉移率低、所得中間體性狀不佳等一系列問題。開展中藥高效節能降耗關鍵技術及裝備研究不僅契合了“資源節約、環境友好”的時代背景，而且也關系到中藥產業的健康發展，這也是國務院《中醫藥創新發展規劃綱要》中明確的優先突破方向。

根據專家意見，該工程技術難題所面臨的關鍵難點與挑戰有3方面。本文擬就位列首位的難題——中藥制造缺乏制藥過程工程原理研究、符合中藥特點的高效節能制藥裝備研發等進行分析，并試圖借助膜科學技術給予破解。

1 顛覆性技術創新與膜科學技術

1.1 顛覆性技術創新及其本質特征和基本要求

十八屆五中全會提出，深入實施創新驅動發展戰略，鼓勵企業開展基礎性前沿性創新研究，重視顛覆性技術創新。所謂顛覆性技術創新，主要指那些具有前沿性和突破性創新，比如重大原始創新及跨學科或跨領域創新應用。顛覆性科技創新是創新型經濟發展突破口，抓準和抓住了顛覆性技術創新，將贏得創新型經濟發展先機。

有關“顛覆性技術”（disruptive technology）的若干典型觀點、本質特征和基本要求，著名膜科學家徐南平院士[2]在第10屆全國膜與膜過程學術會議上的報告“顛覆性創新——以膜技術為例”，引經據典，進行了精辟的論述，主要觀點如下。

顛覆性技術是能夠顛覆某一個行業的主流產品和市場格局，或者改變某一領域游戲規則和操作方式的技術；顛覆性技術與現有技術相比，在性能或者功能上有重大突破，其未來發展將逐步取代已有技術；顛覆性技術是“可改變游戲規則”的前沿技術，通過原始概念創新，引領武器裝備發展，在未來戰爭中創造決定性的顛覆效果。顛覆性技術創新的本質特征和基本要求在于：突破的是技術，顛覆的是市場；不能顛覆市場的技術不是顛覆性技術；不以技術突破為核心的市場顛覆也不能稱為顛覆性技術創新。技術是廣義的，創新是特指的。

1.2 膜科學技術

徐南平院士[2]指出：“顛覆性創新是膜科技與生俱來的基因使然”。那么“膜”是什么呢？著名科學家霍金在其著作中廣義地描述了膜及其構成的世界模型。他認為人類生活在一張大“膜”上，這是一個四維空間，除了三維之外，另一維即為時空（space time）。目前最通用的廣義定義是把“膜”定義為兩相之間的一個不連續區間，其中一維的尺度大大地小于其他二維，極薄。膜可以為氣相、液相和固相，或是三者的組合。狹義“膜”是指分隔兩相界面，并以特定的形式限制和傳遞各種化學物質，有選擇性，其厚度可以從幾微米到幾百微米。膜涉及多種物質和多種結構，也涉及各種不同的用途。

膜分離技術是以先進分離材料為“膜”載體，可借其篩分及擴散作用，依分子大小或親和性質將物質進行分離的一種新型分離技術。其利用經特殊制造的具有選擇透過性的薄膜，在外力（如膜兩側的）壓力差、濃度差、電位差等推動下對混合物進行分離、分級、提純、濃縮而獲得目標產品。因具有節能、環保、高效等“綠色制造”特征，是國際公認的21世紀最有發展前途、具戰略意義的高新技術。

對膜科學技術的“顛覆性”特征，著名膜科學家高從堦院士從發展歷程與應用前景2方面做了簡扼而準確的闡述：膜科學與技術引起人們的高度重視，僅有半個世紀的歷史。短短的50年中，其從實驗室的珍品快速地形成了大規模工業應用的新產業[3]。已經成熟和不斷研究開發的膜過程有微濾、超濾、納濾、反滲透、滲析、膜反應器和生物膜等，已廣泛應用于信息、能源、石油、化工、重工、輕工、食品、飲料、醫藥、生物工程、軍事和環保等各領域，對社會的進步、經濟的發展、人民生活水平的提高和環境保護等產生了顯著的促進作用，可以看出，膜技術將繼續深入地發展，擴大其應用范圍，為各個領域提供更具創新性的技術，保持其可持續發展的態勢。

2 中藥制藥分離過程主要操作單元的本質特征、常規工藝技術原理及膜技術的顛覆性創新作用

2.1 中藥制藥分離過程的內涵

中藥制藥過程包括“原料藥生產”和“制劑生產”2個階段。原料藥屬于制藥工業的中間產品，是藥品生產的物質基礎，須經后續加工制成適于服用的藥物制劑，才能成為制藥工業的終端產品。中藥制藥過程“原料藥生產”階段的目標是從中藥材（植物、動物或礦物藥等）中去粗取精、去偽存真，從而獲取藥效物質。該階段的每個操作單元都包括一個或若干個混合物的分離操作。因此中藥制藥流程的“原料藥生產”階段，可被稱為“中藥制藥分離過程”，其本質特征就是將混合物轉變成不相同的兩種或幾種產物的操作，其目的是最大限度地保留有效物質，去除無效和有害物質[4]。

中藥制藥分離過程包括通過“提取”等工序將藥效物質從藥用動、植物組織器官中分離出來；通過“過濾”等工序將藥液與藥渣進行分離；通過“澄清”等工序實現細微粒子及某些大分子非藥效物質與溶解于水或乙醇等溶劑中的其他成分分離；通過“濃縮”“干燥”等工序實現溶劑與溶質的分離等（圖1）[5]，其中，“過濾”與“澄清”常稱為“精制”，而“過濾”與“澄清”的技術原理本質為“固液分離”，故在圖1中以“固液分離”替代“過濾”與“澄清”。“浸提”工序是采用水蒸氣蒸餾工藝獲取揮發油的操作，該操作過程采用膜分離技術從水蒸氣蒸餾工藝所獲取的“芳香水”中分離、富集揮發油。其技術原理是利用具有篩分機制的微濾或超濾膜的孔徑，截留“芳香水”中粒徑為微米、亞微米級的揮發油顆粒；也可利用具有“親和-擴散”機制的蒸汽滲透膜吸附、富集“芳香水”中的“溶解油”[6]。此外，本團隊受傳統“中藥煮散”啟發，在多年實踐基礎上創制的“濕法超微粉碎-膜耦合”提取、精制中藥技術與設備，具有快捷高效、常溫運行、低能耗等優勢，可廣泛用于各種來源（植物、動物與礦物）中藥藥效物質在微納米尺度狀態下實現提取和分離，尤適于熱敏性藥物成分的提取，各自提取平衡過程一般在5～15 min內可完成，大大簡化了中藥藥效物質提取過程，顯著降低能耗與經濟成本[7-9]。該技術是中醫藥科研“守正創新”的產物，無疑代表了中藥提取工序技術改造的方向。

如上所述，圖1可視為以膜分離過程為核心所組成的科學技術平臺，即把微濾、超濾、納濾、反滲透等多種膜分離過程優化組合，組成一個膜分離系統，用于中藥生產流程，可稱為“膜一體化”。該工藝流程可實現傳統中藥生產“提取、分離、純化、濃縮、除病原體”各操作單元相關的功能，與中藥制藥分離工藝流程全面兼容，實現基于特種膜綠色制造技術的中藥制藥分離的“低碳流程再造”。

2.2 精制操作單元

2.2.1 精制操作單元的本質特征與常規工藝技術原理 中藥“精制”操作單元的本質是經固液分離后的中藥提取液實現細微粒子及某些大分子非藥效物質與溶解于水或乙醇等溶劑中的其他成分的分離。

紅色字體表示可以膜過程升級換代的工序

常用于精制中藥水提液的方法主要有醇沉法、絮凝澄清法及大孔樹脂吸附法等，其目的都是除去非藥效高分子物質。其中醇沉法的主要技術原理是利用大、小分子物質在乙醇中溶解度不同，而使高分子物質形成沉淀析出除去；絮凝澄清法是通過加入澄清劑以吸附架橋和電中和方式，除去溶液中的粗粒子；大孔吸附樹脂法則是利用大孔樹脂對不同分子的篩孔性和范德華力的差異，而將物質進行分離。

上述方法可達到不同程度的精制效果，但都無一例外地存在著藥效成分的損失、精制程度不高等共性問題，且還存在著各自的缺陷。如醇沉法時間長、成本高、對后續工藝與臨床療效均有不良影響；絮凝法、大孔樹脂法因采用了化學分離介質，存在絮凝劑或樹脂殘留的問題等。總而言之，上述精制技術在安全性、有效性及技術經濟指標等方面均不如人意。

本課題組對中藥復方骨痹顆粒的陶瓷微濾膜、醇沉、樹脂3種不同精制液在高、中、低劑量下的藥效學實驗結果表明[10-11]，陶瓷膜組產物總體抗炎效果較好。3種不同方法精制產物的藥效學差異可能與各種方法的分離機制相關。其中，乙醇沉淀工藝因與所用乙醇濃度的極性兼容問題，除作為優選工藝考察指標的指標性成分外，其他極性的藥效物質并未被有效保留，中藥復方的整體性受到一定影響。大孔吸附樹脂法選擇性較高，雖然可富集某些母核相同的大類成分，但因所用樹脂的極性（功能基）和空間結構（孔徑、比表面、孔容）與復方中某些成分（吸附質）的相對分子質量和構型的不相容，不可避免會損失部分藥效物質。而所用0.2 μm陶瓷膜可有效去除亞微米以上的各種非藥效性顆粒物及大分子無效物質，避免原方中對軟骨細胞具有促增殖作用的藥效成分的損失，充分體現中藥復方藥效物質的整體性。

2.2.2 膜技術對中藥制藥常規精制技術原理的顛覆性創新作用 既然包括上述3種方法在內的常用精制技術的目的都是除去大分子雜質，那么借助膜的篩分作用可以實現這一目標。

現代研究表明，中藥的治療作用主要通過中藥天然組合化合庫中相對分子質量小于1000的藥效物質，借助“多靶作用機制”而實現[12]。由此，本團隊提出基于篩分機制的膜分離“精制”技術原理：在以水為基本溶媒提取的傳統工藝基礎上，依據中藥有效成分的相對分子質量分布特征，借助膜的“篩分”作用，除去高分子物質。將中藥（單、復方）的小分子藥效物質主體進行“集群篩選”，以獲取作為“天然組合化合庫”的一組特殊藥物整體[6]，成為創新中藥的基本組成。該技術的顛覆性創新作用體現在以先進膜材料為分離介質，工藝過程一過性完成，純屬物理過程，簡便、高效、省時，不必使用化學分離劑，在防止藥效成分結構變化及環境保護等方面，相對其他精制方法具有獨特的優勢。

2.3 濃縮操作單元

中藥提取液的濃縮是中藥制藥的重要工序之一。目前大多數中藥生產過程中所采用的是蒸發濃縮，濃縮工段對大多數廠家來說是能耗（蒸汽）的重頭（一般占全廠總蒸汽耗量的60%左右，甚至更多）。

2.3.1 濃縮操作單元的本質特征與常規工藝技術原理 濃縮是溶質與溶劑分離的過程，其科學本質是將溶劑分子從溶液（液體物料）中驅離；對中藥水提液而言，即除去水分子。中藥水提液濃縮的機制是凡可把水分子除去的方法都可構成濃縮技術，如利用水與溶質分子物理化學性質沸點、冰點、相對分子質量等。中藥提取液常規濃縮工藝及其作用機制如下。

（1）蒸發：蒸發是濃縮原料液最常用的方法，這種溶質富集過程主要是通過改變溫度和壓力使溶劑汽化而實現。蒸發濃縮法就是使組分從液相向氣相轉移的分離技術。溶劑汽化需要加熱，消耗大量的能量，如三效真空蒸發濃縮，其操作溫度在60～90 ℃。由于存在減壓操作，所以一些中藥的芳香成分以及一些易揮發性有效成分會被真空泵抽除。同時，由于長時間受熱，一些有效成分有可能聚合變性。

蒸發濃縮的技術原理是利用“氣液平衡”，使組分從氣相向液相轉移。蒸發過程中單位時間內的蒸發量與相關工藝條件的關系可由下式表示[13]。

()

為單位時間內的蒸發量，為液體暴露面積，為大氣壓力，為在一定溫度時液體的蒸汽壓，為在一定溫度下液體的實際蒸汽壓

在中藥濃縮過程中，溶液相關的物理化學參數會隨其溶質質量分數增加而發生改變。其中沸點和飽和蒸汽壓這2個參數直接制約了中藥產品的質量穩定性和生產過程的能耗控制，它們之間的函數關系是中藥濃縮工藝過程中的重點研究對象[14-17]。

在實際蒸發濃縮操作中，加大液體的蒸發面，進行減壓蒸發（可降低值，增大蒸發量，并能降低沸點，防止成分受熱破壞及改善傳熱狀況）是強化蒸發的有效辦法。目前，中藥蒸發濃縮工藝普遍存在濃縮溫度高、濃縮時間長、有效成分及揮發性成分易損失、一步濃縮難以實現高相對密度的質量要求、設備易結垢、廢液排放等問題。

（2）冷凍濃縮：冷凍濃縮技術是基于結晶原理，通過將稀溶液降溫，直至溶液中的水部分凍結成冰晶，并將冰晶分離出來，從而使得溶液變濃。溶劑體積減少，溶質得到濃縮。低溫操作可將微生物繁殖、溶質的變性及揮發性成分的損失控制在極低的水平，但因存在與生產條件適應性不強等問題，目前應用于工業化階段的范例很少。

2.3.2 膜技術對中藥制藥常規濃縮技術原理的顛覆性創新作用 與傳統的蒸發濃縮相比，膜濃縮過程中無相變，可在常溫及低壓下進行因而能耗低；物質在濃縮分離過程中不發生質的變化，適合熱敏物質的處理；能將不同相對分子質量的物質分級分離；在使用過程中膜無雜質脫落，保證料液的純凈，且膜濃縮過程操作簡便、成本低廉，適用于工業化生產。膜濃縮的技術原理是以膜為過濾介質，在一定的操作條件（如壓力）下，當原液流過膜表面時，膜表面只允許水及小分子物質通過而形成透過液，而原液中體積大于膜微孔徑或與膜材料不具親和性的物質則被截留在膜的進液側，成為濃縮液，因而實現對原液的分離、濃縮的目的。常見的膜濃縮技術主要有超濾、反滲透、納濾、膜蒸餾等，其技術原理雖均以膜材料為分離介質，但動力學過程各異。

（1）超濾：該技術用于濃縮一般是從含小分子溶液中分離出相對分子質量大的組分，即分離含相對分子質量數千到數百萬組分、微粒直徑為1×10?3～10μm的混合物。

（2）反滲透：可去除絕大部分離子、質量分數90%～95%的溶解固形物、95%以上的溶解有機物和膠體。該技術可有效地從胡蘆巴提取液中獲取4-羥基異亮氨酸（具有顯著刺激B胰島細胞、分泌胰島素作用，但受熱易與糖分子發生美拉德反應而遭破壞）[6]。

（3）納濾：是一種介于反滲透和超濾之間的壓力驅動膜分離過程，納濾膜大多荷電，其分離行為受化學勢與電勢梯度的雙重影響。納濾膜分子截留量在200～1000，孔徑為幾納米，其操作壓力比反滲透低。納濾能使“濃縮”與脫鹽同步進行。用納濾代替反滲透，濃縮過程更有效、快速，并達到較大的濃縮倍數。據報道，濃縮中藥乙醇提取液及水提取液，三效蒸餾法酒精消耗量大（損失20%～30%）、蒸汽消耗量大、溫度波動大，導致藥品質量波動。而常溫納濾技術每天節約乙醇約1.5 t，價值1萬元，能耗顯著降低。因無相變，產品質量更加穩定，對三七皂苷截留率達到99.5%，生產周期縮短到原來的1/3～1/5[6]。

（4）膜蒸餾：是將膜與蒸餾過程相結合的分離方法[6]。與傳統蒸餾相比，膜蒸餾不需復雜的蒸餾系統，且能得到更純凈的餾出液；與一般的蒸發過程比，其單位體積的蒸發面積大；與反滲透比較，其對設備的要求低且蒸餾過程中溶液濃度變化的影響小。

2.4 揮發油富集操作單元

2.4.1 揮發油富集操作單元的本質特征與常規工藝技術原理 目前中藥制藥企業提取揮發油的工藝普遍采用《中國藥典》所載中藥揮發油檢測法中的水蒸氣蒸餾法。該法傳承了千百年來以水煎服為主的中藥傳統用藥方式，較完美地表達了中藥藥效物質基礎的“整體多元”觀，臨床應用安全有效。但因多種因素，該法在大生產中揮發油收率常常僅為實驗室收率的40%～60%，有時甚至收集不到油。該工藝所得餾出物多俗稱為“芳香水液”的油水混合體，后續的油、水分離操作還需借助液液相平衡技術原理，采用醋酸乙酯等有機溶劑萃取、加鹽冷藏、重蒸餾等工藝技術[6]。而經再處理后，揮發油的得率偏低、油中揮發性藥效成分含量也不穩定。因此，提取分離工藝一直是含揮發油制劑的技術瓶頸。

2.4.2 膜技術對中藥制藥常規揮發油富集技術原理的顛覆性創新作用 針對上述常規揮發油富集工藝需采用醋酸乙酯等有機溶劑萃取，收油率低、環境污染等問題，本團隊開展了“水蒸氣蒸餾-膜過程”耦合富集中藥揮發油技術體系的構建研究，主要包括2種技術原理的工藝方案：其一，基于膜篩分效應技術原理的中藥揮發油分離工藝及其裝置；其二，基于膜擴散效應技術原理的中藥揮發油分離工藝及其裝置。

（1）基于膜篩分效應技術原理[18-26]：中藥揮發油主要以浮油（粒徑較大，一般大于100 μm，以連續相的形式漂浮于水面，形成油膜或油層）、分散油（粒徑在25～100 μm，以微小油滴懸浮于水中，不穩定，經一定時間后可能形成浮油）、乳化油（粒徑一般在0.l～25 μm，油粒之間難以合并，由于水中有表面活性物質使油滴乳化成穩定的乳化液分散于水中，表面形成一層界膜，荷電，難以相互黏結，長期保持穩定，不易分離）、溶解油（粒徑在0.1 μm以下，甚至可小到幾納米，以化學方式溶解于水中）4種形態存在。依中藥（單方或復方）品種不同，其揮發油的存在形態可以兼有上述4種形態，也可只有其中若干形態。

絕大多數中藥揮發油的表面張力小于水，常以細微顆粒狀分散于水相。利用油相的粒徑可利用一定截留相對分子質量的膜使油與水分離。如丁香含油芳香水的粒徑分布在0.05～130 μm，平均粒徑為38 μm；而其超濾透過液的粒徑范圍在65～1300 nm，平均粒徑為278 nm。從而說明含油水體經超濾后，油顆粒絕大部分被膜截留富集，透過液澄清透明，粒徑分布在納米級。

（2）基于膜擴散效應技術原理：鑒于揮發油在“芳香水液”中存在形態的多樣性，采用篩分機制難以將乳化油和溶解油與水成功分離。因此，尋找油與水在表面張力、密度等常規理化性質之外的差異，探索油與水在新型分離材料及其微結構之間因分子間相互作用而形成的傳遞關系勢在必行。揮發油的主要藥效成分是萜烯類化合物，因對皮膚（生物膜）具有較強的穿透能力，而常被用作透皮吸收促進劑。從天然藥物化學極性特點角度可以看出，揮發油多元成分對生物膜的穿透作用與其脂溶性密切相關，那么油與水是否可利用各自對某些特定材料的穿透、擴散作用差異來實現分離，這正是蒸汽滲透技術的作用機制[27]。

蒸汽滲透作為膜技術家族滲透汽化的一個分支，其基本原理是以蒸汽進料，混合物中各組分在蒸汽分壓差的推動下，利用其在膜內溶解和擴散性能的差異，實現組分間的選擇性分離。蒸汽滲透技術應用于近沸點、恒沸點以及同分異構體的分離有其獨特的優勢，還可以同生物及化學反應耦合，將反應生成物不斷脫除，使反應轉化率明顯提高，其技術性和經濟性優勢明顯，在石油化工、醫藥、食品、環保等工業領域中有廣闊的應用前景[28-30]。

本課題組通過與清華大學北京市膜材料與工程重點實驗室李繼定教授團隊的合作，選擇柴胡、當歸等典型的乳化油和溶解油體系，利用疏水性高分子膜材料，將水蒸汽蒸餾所得汽態餾出物直接進行分離，得到了不含水的中藥揮發油。經GC-MS分析表明，揮發油在膜分離前后化學成分保持一致。其中，經中藥色譜相似系統軟件評價，柴胡揮發油蒸汽滲透的滲透物與原揮發油的相似度為100%。本團隊選用有機物優先透過膜PDMS/PVDF，以柴胡、川芎等27種富含揮發油的中藥為實驗體系，驗證上述蒸汽滲透技術分離揮發油的效果。結果表明，蒸汽滲透耦合水蒸汽蒸餾用于分離、富集中藥揮發油切實、可行，為建立工業化高效分離揮發油的新工藝技術走出了關鍵一步[6,21,31]。

2.5 除病原體操作單元

2.5.1 除病原體操作單元的本質特征與常規工藝技術原理[32]除病原體是采用物理或化學的方法將所有致病和非致病的微生物、細菌的芽孢及“熱原”全部滅殺、清除的過程。物理滅菌主要采用溫度、射線、過濾等方法除去微生物。其主要機制：①利用干熱或濕熱使蛋白質變性或凝固，破壞核酸、酶失活，而導致微生物死亡；②紫外線、電磁波、放射線使核酸、蛋白質變性；③采用孔徑小于細菌空間尺寸的過濾器材，濾除細菌病原體。

化學除病原體法則主要使用化學藥品直接作用于微生物進行除病原體的方法。其主要作用機制：①使病原體蛋白質變性而死亡；②通過與細菌體內酶系統的結合，影響細菌的代謝功能；③降低細菌的表面張力，增加細菌胞漿酶的通透性，溶解細胞或使細胞破裂。

上述除病原體技術各有利弊，可選擇適用于不同中藥物料體系。但普遍都存在若干共同問題：①不同程度地破壞或者降解有效成分，影響療效，嚴重的可引起不良反應，甚至危及生命；②某些中藥在滅菌過程中可能產生一些毒性物質，殘留于中藥材或中成藥產品中。

2.5.2 膜技術對中藥制藥常規“除熱原”技術原理的顛覆性創新作用 “除熱原”是中藥注射劑生產過程的關鍵工序。熱原又稱內毒素，是一種脂多糖物質，相對分子質量介于幾千至幾十萬，對人體的危害很大。目前常規除熱原的高溫消毒法與吸附法成本都較高，且前者耗費能源，可造成中藥成分的破壞；后者效能低，吸附劑的再生也較困難。

膜分離法是近年發展起來的除熱原新技術，其基本技術原理是“篩分截留”，一般可用截留相對分子質量5000～10 000的超濾膜攔截有效成分為低相對分子質量物質的中藥注射液中的熱原。如果注射液中的熱原形成較大相對分子質量締合體，可采用截留相對分子質量較大的超濾膜；若藥液中熱原濃度很高，則應采用超濾加吸附法二級工藝。由于藥物中熱原存在的性狀比較復雜，一般應經過充分的預實驗，以確定最合適的超濾膜及其處理運行工藝。文獻報道[6,33-34]，超濾技術用于去除川參通注射液、冠舒注射液、松梅樂注射液及大輸液中的熱原，截除率可達到《中國藥典》2020年版的規定，1×104截留超濾對細菌內毒素去除率為99.6%。

2.6 制藥用水

膜技術替代常規水處理工藝是制藥用水及注射劑等液體制劑生產領域的顛覆性創新。自1975年起，《美國藥典》已連續在7個版本規定反滲透法為制取注射用水的法定方法；《中國藥典》2005年版亦開始將反滲透法作為制備純化水的方法，這是我國制藥用水生產發展史上的一大進步。

膜技術與常規水處理工藝的對應關系：反滲透對應于離子交換、吸附法和蒸餾法；超濾法對應于凝聚法、紫外線殺菌法；微濾法對應于固-液分離法。采用膜技術結合常規處理工藝，可以緩沖因原水、樹脂交換能力變化等因素而引起的產品水質量的變化，并使常規處理工藝得以簡化、改善。因樹脂再生所消耗的藥品費、人工費以及由于樹脂再生而造成的廢水處理的費用均可大幅度下降。

3 膜技術對中藥產業和產品市場的顛覆效果

膜技術顛覆現行中藥制藥“精制”分離原理，在改造中藥傳統工藝、推進技術進步方面發揮了重要的作用。近年來，我國一批中藥企業，如神威藥業、吉林敖東、江蘇康緣、湖北勁牌生物醫藥等，因率先采用了膜分離技術而獲得巨大經濟效益與社會效益，新增產值、銷售額高達數十億元之巨，同時創造了多個年銷售收入過億甚至數億元的市場大品種、大品牌。

如中醫藥抗新型冠狀病毒“三藥三方”之一連花清瘟膠囊就是采用陶瓷膜生產工藝的產品，微濾膜的篩分作用完整地保留了構成復方的各種中藥材中具有抗新型冠狀病毒活性的藥效物質——臨床療效產生的基本原理[35]。又如，年產萬噸中藥口服液的陶瓷膜成套裝備，經過長期運行考核，該裝備的膜滲透通量穩定在70 L/(m2·h) 以上，生產周期由原來的15 d縮短為9 d，僅乙醇消耗每年可節約達180萬元。據統計，我國現有中藥口服液品種約2000多種，若均采用該技術，僅乙醇消耗1項，1年可以節省40億元[36]。再如，膜技術為從植物中獲取某些大類成分，制備醫藥工業中間體/原料藥，提供了新的工業模式。利用中藥的目標成分和非目標成分相對分子質量的差異，可用截留相對分子質量適宜的超濾膜將二者分開。文獻報道[37]，從麻黃中提取麻黃素，分別采用膜分離法取代傳統的活性碳脫色、以及苯提或減壓蒸餾2個工序，經1次處理就可得到麻黃堿98.1%，色素除去除率達96.7%以上。與傳統工藝相比，收率高、質量好、生產安全可靠，成本顯著降低，且也避免了對環境的污染。對1個年產30 t麻黃堿的企業，膜分離法可至少增加5 t麻黃堿產量，同時避免了污水排放。上述典型案例是膜技術對中藥產業和產品市場的顛覆效果的有力佐證。

4 基于膜“綠色制造”技術的中藥制藥分離過程“低碳流程再造”及其實現關鍵要素

4.1 基于膜“綠色制造”技術的中藥制藥分離過程“低碳流程再造”的初步實現

將微濾、超濾、納濾、反滲透等多種膜過程優化組合，組成一個膜分離系統，用于中藥生產循環，被稱為“膜一體化”。該系統膜分離工藝流程可實現傳統工藝流程“提取、分離、純化、濃縮、滅菌”相關的功能，與中藥制藥分離工藝流程全面兼容，實現基于膜綠色制造技術的中藥制藥“低碳流程再造”（圖2）。

“中藥制藥低碳流程再造”的理念已在湖北勁牌生物醫藥公司得到實現。該流程以“微濾-超濾-納濾”膜一體化集成技術，突破傳統中藥行業“固液分離、純化、濃縮”多種設備混雜的通用生產流程，以微濾技術替代純化水處理的固液分離、超濾技術完成精制操作、蒸汽濃縮升級為納濾/反滲透濃縮。其主要技術參數：采用Al2O3陶瓷膜（0.05 μm）處理中藥提取液，其指標成分轉移率大于95%，高于傳統醇沉工藝20%；有機膜（1～5萬）對多糖、總黃酮等成分的截留率大于95%；納濾濃縮比則高達10～15倍。并借助傳感器和過程控制（process analytical technology）技術，構建由384個在線檢測點和1800多個控制點組成的監控網絡，對中藥物料主要物理化學參數（pH、溫度、密度等）在以數據技術為核心的現代信息體系支撐下，使生產過程實現自動化，再造中藥制藥流程。生產周期顯著縮短，能耗降低10%，資源利用率和勞動生產率提高15%和30%[38]。

4.2 “低碳流程再造”的工程原理

“多尺度膜過程”契合制藥分離操作單元多尺度效應。中藥制藥工業作為過程工業，是中國工業的重要組成部分。李靜海院士[39]指出，在化學工程向過程工程擴展的過程中，往往涉及同時發生在很寬的時間和空間尺度上的現象，而分子尺度到宏觀過程尺度的多尺度關聯勢在必行。中藥制藥生產過程是分子尺度（如中藥的化學成分生物堿、酚類、酮類、皂苷、甾體和萜類化合物等小分子物質和蛋白質、多糖、淀粉、纖維素等大分子物質，其相對分子質量從幾十到幾百萬）的復雜藥效組分的傳遞和再分布過程，反映在宏觀過程尺度（如中藥水提液是由粒子尺度＜1×10?9m的分子、離子分散系統，粒子尺度1×10?9～1×10?7m的膠體分散系統以及粒子尺度＞1×10?7m的粗分散系統混合組成；醇沉顆粒粒度分布為20～100 μm，平均粒徑在80 μm左右；而有些品種如枳殼，其粒度分布為0.8～1.3 μm，平均粒徑僅1 μm左右），即是物料（如植物藥用部位提取物及其多種制藥分離工藝產物）在“場-流”條件下的能量交換或物質轉運過程。

圖2 膜科技對中藥制藥分離過程的“低碳流程再造”

基于膜“篩分”與“親和”機制的多種膜過程，如微濾、超濾、納濾等橫跨微米至納米眾多尺度，可有效覆蓋中藥制藥分離過程的“精制”“濃縮”“揮發油富集”“除病原體”等主要操作單元，由此而催生以膜集成過程替代“固液分離、純化、濃縮”多種技術原理與設備混雜的通用生產流程，實現中藥制藥分離領域的“低碳流程再造”；而“膜一體化”系統與中藥制藥分離工藝流程的全面兼容亦構成“低碳流程再造”的工藝基礎。綜上所述，基于膜科技的中藥制藥分離過程工程原理及低碳流程再造是材料化學工程與中藥制藥分離工程跨學科交叉研究產生的顛覆性創新成果。

4.3 “低碳流程再造”的市場前景保障：中藥行業膜技術標準零的突破

面向基于膜“綠色制造”技術的中藥制藥分離過程“低碳流程”大規模應用、可復制的需求，針對過程優化、污染防治、系統完整性監測等膜技術用于中藥行業的關鍵問題，本課題組通過比較傳統工藝與膜工藝制備的中藥產品的質量，在工藝流程規范化、生產設備系統化層面，開展中藥膜技術的有效性、安全性、穩定性及可控性研究，努力構筑中藥膜技術標準體系。經過近幾年來的不懈努力，至今已有（1）中藥揮發油分離用壓力驅動親水膜；（2）中藥液體物料澄清用管式陶瓷濾膜測試方法等多項面向中藥制藥過程的膜技術標準通過全國分離膜標準委員會的審評，其中2項已獲國家工信部立項并啟動試行，實現了中藥行業膜技術標準零的突破。

4.4 膜技術引入的相關成本問題

膜技術引入的相關成本涉及“技術經濟”問題，其內涵包括技術與經濟2方面的指標，既需體現技術的先進性，又需體現經濟方面的合理性。

就技術先進性而言，如中藥精制工序，膜技術相對傳統水醇法的先進性顯而易見。關于經濟方面的合理性問題，目前國際上已形成專門的“生物加工過程經濟學”，借助該學科有關的理論與軟件資源，可以精確估算運行成本和設備投資對于加工過程的影響及預估產品價格，從而利用利潤模型來進行詳細的經濟分析[40]。

以年產萬噸中藥口服液的陶瓷膜成套裝備[36]為例，采用該套陶瓷膜系統，產品生產周期由原來的15 d縮短為9 d，僅乙醇消耗可節約達180萬元/年。該陶瓷膜系統的投資預算在280萬～350萬元，包括系統中的膜組件、儀表閥門和控制系統。該系統運行維護過程中，廢棄膜材料的費用極少，可忽略不計。膜污染處理費用8萬～10萬元/年，關鍵膜元件的更新費用6萬～8萬元/年，膜設備的維修費用0.5萬～1萬元/年。有關膜技術引入的費用即使按照最高值計算，投資預算350萬元，膜污染處理費用10萬元/年，關鍵膜元件的更新費用8萬元/年，膜設備的維修費用1萬元/年。采用該膜系統在不計所節省的能耗、人工等費用的情況下，所產生的運行維護成本合計為19萬/年，而乙醇消耗可節約180萬元/年，即僅運行維護加乙醇消耗，就可以節省160萬元/年。2年零3個月即可回收膜系統的投資成本350萬年。此外，需要指出的是因采用膜系統使產品質量提升而產生的經濟效益，以及因免除乙醇回收、水提醇沉工藝廢棄物處理而產生的費用尚未統計在內。

根據生物加工過程經濟學原理，膜技術的先進性必然帶來經濟方面的合理性，膜產品的價格與其銷售容量密切相關，隨著膜技術的日益成熟，被接受程度的不斷提升，市場規模的持續擴大，膜系統價格也將逐步下降，從而為企業帶來更大的經濟效益。

5 結語

中藥制藥技術主要來源于化學工程領域，其分離技術的提升與產業的升級主要依賴于化學工程的發展。化學工程學科歷經百年的發展，已從“單元操作”“傳遞過程與反應工程”2個重要階段進入到“材料化學工程”的第3階段。其主要特征[41]：①從傳統的化學加工過程轉向為化學產品工程，尤其是涉及材料和生物產品生產中的化工過程以及新裝備的研究；②從過去的整體性質測量和關聯，轉向在分子尺度和介觀尺度上的現象觀察、測量和模擬；③從常規的、現有方法上的附加值改進研究，轉向對新概念和新體系的探索性研究和開拓；④從忽視環境問題，轉向關注對環境友好和循環經濟技術的研究；⑤從單純的科學問題研究，轉向學術界與工業界的聯合研究與開發；⑥從單一領域的研究，轉向多學科的綜合與集成，其典型特征是學科交叉。通過學科交叉為新產業提供更好的服務。

本文旨在以材料化學工程學科的新興分支膜科學技術對中藥制藥分離過程常規技術原理的顛覆性創新為例，在多尺度范圍，特別是在介觀尺度揭示中藥物料與先進分離介質的“結構、性能與制備”的關系，并引入中藥制藥分離過程設計、生產加工的工藝流程，致力解決制約我國中藥制藥工業可持續發展的能源、資源和環境等工程技術難題。以中藥生產共性關鍵技術突破為目標，實現中藥膜工藝技術性能優化與升級，促進中藥膜技術理論高性能的充分發揮，構建中藥制藥學與材料化學工程交叉研究的學科新生長點，推動我國中醫藥領域化學工程基礎研究走向國際前沿。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Engineering principle of traditional Chinese medicine membrane separation technology and “low carbon process re-engineering”

GUO Li-wei1, WANG Yong-xiang2, 3, ZHONG Wen-wei4, LI Peng2, 3, ZENG Hao-ran1

1. Guangzhou Bio-Green Technology Co., Ltd., Guangzhou 511455, China 2. Yangtze River Pharmaceutical (Group) Co., Ltd., Taizhou 225321, China 3. Nanjing Hailing Traditional Chinese Medicine Pharmaceutical Technology Research Co., Ltd., Nanjing 218085, China 4. School of Chinese Medicinal Resource, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China

The innovation of membrane separation technology to traditional Chinese medicine (TCM) pharmaceutical technology comes from multi-disciplinary research. TCM membrane separation technology is the product of the interdisciplinary combination of advanced separation science and technology of material chemical engineering and TCM pharmaceutical science, and its technical principle is the innovation of the technical principle of the main operating units of TCM pharmaceutical separation. The essential characteristics, technical principles of the main operation units and the innovative effect of membrane science and technology on the engineering principles of TCM pharmaceutical separation process were discussed one by one. The engineering principle and technological basis of “low carbon process re-engineering” based on membrane “green manufacturing” technology realize the full compatibility of the multi-scale effect of membrane science and technology, “membrane integration” system and the separation process of traditional Chinese medicine. The breakthrough of membrane technology standard zero in the Chinese medicine industry provides a solid foundation for the scale application and replicability of the “low-carbon process re-engineering”, and shows a huge market application prospect.

membrane separation technology; pharmaceutical separation process of traditional Chinese medicine; green manufacturing; low-carbon re-engineering; cross-disciplinary

R283

A

0253 - 2670(2023)13 - 4385 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.13.032

2023-02-08

通信作者：郭立瑋（1948—），男，教授，研究方向為中藥學。E-mail: guoliwei815@126.com

王永香（1980—），女，正高級工程師，研究方向為中藥學。E-mail: wangyongxiangjslyg@163.com

[責任編輯 潘明佳]