骨髓增生性疾病所致門靜脈海綿樣變性1例報告

韓 冰, 涂傳濤

同濟大學附屬上海市第四人民醫院消化內科, 上海 200434

1 病例資料

患者男性,64歲,因“乏力1周,黑便3天”于2021年11月22日收入本院。患者于1周前無明顯誘因下出現乏力,未重視未就診,3天前進食辛辣食物后出現中上腹不適,后解黑色糊狀便,每天2次,每次約200 mL,頭暈乏力較前加重,無畏寒發熱,無惡心嘔吐,無嘔血,無腹痛。患者20年前有胃潰瘍伴出血病史,曾行胃鏡檢查明確,保守治療后好轉,曾因胃潰瘍穿孔行修補手術治療。既往否認慢性病史,否認肝炎、結核、吸煙嗜酒以及特殊服藥史。患者于入院前查血常規:白細胞 16.53×109/L,紅細胞 2.91×1012/L,血紅蛋白 83 g/L,血小板 531×109/L,C反應蛋白 1.12 mg/L。急診予以抑酸護胃補液支持等治療。患者入院后查體:體溫36.5 ℃,脈搏80次/min,呼吸頻率18次/min,血壓120/83 mmHg,指氧飽和度98%(不吸氧)。神清,精神可,貧血貌,皮膚鞏膜無黃染,無肝掌蜘蛛痣,淺表淋巴結未觸及腫大,頸靜脈無怒張,心肺聽診無明顯異常,腹平軟,無壓痛及反跳痛,肝脾肋下未及,腸鳴音4次/min,雙下肢無水腫。

診療經過:患者入院后完成胃鏡檢查,結果提示食管胃底靜脈曲張(Lei-Lgf,D1.5,Rf2),慢性非萎縮性胃炎伴膽汁反流,十二指腸球部潰瘍(S2)(圖1)。復查血常規:白細胞 10.30×109/L,中性粒細胞百分比 82.30%,紅細胞 2.19×1012/L,血紅蛋白 64 g/L,血小板 282×109/L,C反應蛋白 1.79 mg/L,網織紅細胞 6.2%。凝血功能:凝血酶原時間13.8 s,余正常,D-二聚體(-),肝炎病毒標志物(-),腫瘤標志物(-),自身抗體(-)。因考慮門靜脈高壓所致上消化道大出血,故予以禁食、抑酸、降低門靜脈壓力、輸血以及補液支持治療,患者出血逐漸得到控制。門靜脈增強CT提示門靜脈海綿樣變,肝左葉體積縮小,肝左葉膽管少許擴張,右葉鈣化灶;具體可見門靜脈主干顯示不清,門靜脈結構紊亂,見多發分支及分支顯示較為扭曲擴張,食管下段、胃左靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈曲張(圖2)。因患者影像學檢查無肝硬化證據,且入院前血常規提示血小板明顯升高,故高度懷疑非肝硬化性門靜脈高壓(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH)所致上消化道出血,病因可能為血液系統疾病所致高凝狀態。患者肝穿刺活檢提示小葉結構完好,肝細胞排列整齊,肝竇清晰可見,小葉內未見肝細胞變性和壞死,門管區輕度炎癥,門靜脈飽滿、擴張,網狀纖維染色(Reticulin)和Masson染色顯示網狀支架結構完好,HBsAg(-),HBcAg(-),Copper(-),Perls blue(-),CK7和CK19免疫標識顯示門管區小膽管無異常,進一步排除了肝硬化,證實了NCPH。另外基因檢測發現JAK-2 V617F發生突變,骨髓穿刺活檢提示骨髓造血組織增生性病變(圖3),考慮骨髓增殖性腫瘤,傾向早期原發性骨髓纖維化。患者靜脈曲張破裂出血藥物治療已控制,但再出血風險極大,經過多學科協作診療后決定行經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)治療,但術中發現門靜脈阻塞嚴重未能完成TIPS,從而改為部分脾栓塞聯合抗凝治療,因不能耐受非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blocker, NSBB)類藥物,故未服用該類藥物降低門靜脈壓力。針對患者慢性骨髓增殖性腫瘤,暫未行特殊治療。距首次就診11個月后隨訪,患者病情穩定,日常生活不受影響,未再出現消化道出血,繼續服用抗凝藥物,多次復查血常規提示血小板基本在正常范圍內。

注:a,食管數條縱行靜脈曲張充盈;b,胃底靜脈曲張球伴表面糜爛。圖1 胃鏡結果Figure 1 Gastroscopic results

注:a,門靜脈海綿樣變性;b,腹腔多發分支血管扭曲,脾腫大。圖2 門靜脈增強CT結果Figure 2 Portal vein enhanced CT results

2 討論

NCPH占門靜脈高壓原因的不足20%,是一組病因復雜的異質性門靜脈疾病,由骨髓增生性疾病所致門靜脈海綿樣變性從而引起門靜脈高壓癥候群更為罕見,且治療方法十分棘手。本病例開拓了視野——對于NCPH患者需考慮血液系統疾病所致高凝狀態。

近年來NCPH逐步受到重視,本質上主要是血管性疾病,其病因包括特發性門靜脈高壓、門靜脈血栓形成、布加綜合征、肝血吸蟲病、先天性肝纖維化、骨髓增生性疾病,還包括一些自身免疫、免疫缺陷綜合征等疾病[1]。與肝硬化相比,NCPH預后良好,臨床表現為反復的靜脈曲張破裂出血、脾臟中重度腫大伴或不伴有脾功能亢進以及腹水,而黃疸、肝性腦病、肝肺綜合征或肝腎綜合征等嚴重并發癥較少見,肝功能一般正常或接近正常[2-3]。NCPH診斷較為困難,目前尚無統一診斷標準,臨床上主要通過排除性診斷[4],該病例中的患者以上消化道出血起病,肝功能基本正常,胃鏡提示食管胃底靜脈曲張,且胃底曲張靜脈團可見糜爛破潰口,影像學可見門靜脈分支多處靜脈曲張,存在門靜脈高壓很容易想到是肝硬化失代償表現,但患者影像學上無肝硬化征象,肝穿刺活檢也排除了肝硬化的診斷,并且提示了門靜脈海綿樣變,因此該例患者NCPH診斷明確。

對于NCPH患者尋找其病因是決定治療的關鍵,從病因分析,引起NCPH的一個重要原因是肝外門靜脈血管阻塞(extra-hepatic portal vein obstruction, EHPVO),任何可以導致EHPVO的疾病均可引起門靜脈海綿樣變性,根據Baveno Ⅵ指南[5],EHPVO是一種肝血管病,表現為肝外門靜脈主干阻塞,伴或不伴有肝內門靜脈分支、脾靜脈、腸系膜靜脈等被累及,其發病機理在于門靜脈血栓的形成,而急性門靜脈血栓發生6～20天后,圍繞在門靜脈主干周圍逐漸形成大量的側支循環,可以在肝門部形成血管海綿樣變性[6],因此可以認為門靜脈海綿樣變性是門靜脈栓塞后的繼發表現。門靜脈血栓的形成與一些局部或全身的高凝因素有關,全身高凝狀態主要是一些先天或獲得性的凝血功能紊亂,包括骨髓增生性疾病、凝血酶原基因G20210A突變、抗磷脂抗體綜合征、惡性腫瘤、凝血因子缺乏、JAK-2基因V617F突變、口服避孕藥、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、高同型半胱氨酸血癥、凝血因子V基因萊頓(Leiden)突變和亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變等[7]。所以對于門靜脈海綿樣變性的患者需要高度懷疑血液系統疾病,基因檢測和骨髓穿刺是明確病因的重要方法,本病例患者在入院前血常規提示血小板升高,可以從一定程度上提示存在血液系統疾病以及高凝狀態,但入院后血小板在正常范圍內,這就給臨床判斷病因帶來了困難,考慮可能與補液后血液稀釋相關。患者的基因檢測發現JAK-2 V617F發生突變,骨髓穿刺考慮骨髓增殖性腫瘤,傾向早期原發性骨髓纖維化。骨髓增殖性腫瘤是一組克隆性造血干細胞性疾病,特點是骨髓某系細胞惡性增殖為主伴有其他系造血細胞不同程度受累,最終導致骨髓衰竭,臨床以真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥以及原發性骨髓纖維化最為多見,此類患者外周血中的細胞過度增殖,引起血液黏稠淤滯,從而誘發血栓事件的發生,骨髓增殖性腫瘤患者中發生血栓的比例約為20%[8],2005年發現的JAK-2 V617F突變成為骨髓增殖性腫瘤的主要發病機制,國內外的研究[9-11]表明35%～57%的原發性骨髓纖維化患者存在JAK-2 V617F突變。原發性骨髓纖維化是由異常造血干細胞的克隆性增殖,導致進行性骨髓纖維化的一種BCR-ABL1陰性的骨髓增殖性腫瘤,以骨髓纖維組織增生、髓外造血、貧血、肝脾腫大、體質性癥狀、進展為白血病和生存期縮短為特點[12]。原發性骨髓纖維化患者的預后判斷需綜合臨床和遺傳學兩部分的因素,危險程度越高其中位生存期越短。門靜脈海綿樣變性多在門靜脈血栓形成后出現,局部因素容易考慮到,全身因素如血液系統疾病引起的高凝狀態往往會被忽略,同時門靜脈高壓所致脾功能亢進以及補液后的血液稀釋可能導致血小板計數失去準確性,對于發現潛在血液系統疾病造成困難,因此進一步完善骨髓穿刺活檢十分有必要。結合本例患者的基因檢測和骨髓穿刺結果明確診斷為原發性骨髓纖維化伴有JAK-2 V617F突變,引起高凝狀態,內臟血栓形成,形成門靜脈海綿樣變性,進一步引起門靜脈高壓。

對于門靜脈海綿樣變性的治療目前尚無統一共識,治療的核心包括病因、抗凝以及門靜脈高壓相關并發癥的治療和預防,慢性EHPVO是否給予抗凝治療目前尚無定論,根據Baveno Ⅵ指南[5],若患者存在某些促凝因素,反復發生血栓則推薦其長期抗凝,若無潛在的高凝狀態,則少有證據支持抗凝治療。對于門靜脈高壓的治療,急性靜脈曲張破裂出血的治療首選內鏡,當內鏡治療失敗時,則可考慮TIPS、外科分流或斷流手術;食管胃底靜脈曲張一級預防采用NSBB還是內鏡下治療目前尚無定論,預防再出血方面有證據表明NSBB和內鏡治療效果相同。目前不建議對孤立性脾腫大采取手術治療,但出血伴顯著脾腫大患者可考慮進行分流或斷流聯合脾切除手術。對于原發性骨髓纖維化治療方案的選擇主要是基于預后評分系統分組,當前用于原發性骨髓纖維化的藥物只能改善臨床癥狀,如針對貧血可以應用糖皮質激素、雄激素、促紅細胞生成素和沙利度胺,針對脾增大可以應用羥基脲和蘆可替尼,或者進行脾區放射治療,而異基因造血干細胞移植被認為是唯一可能治愈疾病的方法。該患者病因為原發性骨髓纖維化,存在高凝狀態,合并上消化道大出血以及脾腫大,故需積極控制原發疾病,改善門靜脈高壓所致相關并發癥,推薦抗凝治療,同時患者腹腔廣泛靜脈曲張,在控制急性出血的基礎上可以應用TIPS降低門靜脈壓力,TIPS失敗后改為部分脾栓塞也是合理的。因此需在充分了解患者病情及掌握各種治療方式最佳適應證的基礎上,采用個體化綜合治療策略,以使患者治療獲益最大化。

倫理學聲明:本例報告已獲得患者/患者家屬知情同意。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:韓冰負責課題設計,資料分析,撰寫論文;涂傳濤負責擬定寫作思路,收集資料,指導撰寫文章并最后定稿。