低病毒載量HBV感染者肝臟炎癥及纖維化情況分析

姜曼蕾, 許 飛, 張倫理

1 贛州市第五人民醫院疑難肝病科, 江西 贛州 341000; 2 南昌大學第一附屬醫院感染科, 南昌 330006

HBV是一種嗜肝DNA病毒,主要感染肝細胞并引起肝臟疾病[1]。全世界約有2.57億人患有慢性感染,其中近25%死于肝癌或肝衰竭的肝臟相關并發癥[2]。我國HBV感染發病率隨著新生兒乙型肝炎疫苗接種和母嬰阻斷技術的開展已大大降低,從HBV的高流行區轉變為中等流行區[3-4]。目前我國一般人群的HBsAg陽性率為5%～6%,HBV感染人群數量仍然較大[5]。慢性乙型肝炎(CHB)仍然是影響全球肝臟相關發病率和病死率的主要原因,抗病毒治療是最主要的治療手段,適應證主要是針對HBeAg陽性或陰性的CHB或肝硬化患者,對免疫耐受期和免疫控制期CHB一般不推薦治療。相較于高病毒載量HBV感染者,低病毒載量HBV感染者肝功能大多正常,常被認為處于免疫控制期,一般不予以抗病毒治療,但臨床仍有一部分患者存在肝臟炎癥和纖維化進展。本研究旨在明確低病毒載量HBV感染者肝臟炎癥及纖維化情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6],選取2019年4月—2022年6月贛州市第五人民醫院就診,≥18歲慢性HBV感染者,排除急性HBV感染,懷孕,合并感染HCV、HDV或HIV,接受皮質類固醇、化療或免疫抑制治療的患者,移植受者和血液透析患者。完善肝功能、肝瞬時彈性成像、高敏DNA檢查,篩選出20 IU/mL

1.2 血清觀察指標及檢測方法 肝功能指標測定采用日立 008AS全自動生化儀(日立醫療器械株式公社,日本),血清 HBsAg 定量測定采用優邁科200化學發光儀(北京優邁科醫學儀器有限公司);HBV DNA測定采用羅氏Cobas TaqMan48 實時熒光定量PCR分析儀(羅氏診斷有限公司,美國)。肝瞬時彈性成像檢測采用無錫海斯凱爾 FibroTouch-B肝纖維化掃描儀(無錫海斯凱爾 FibroTouch-B),由經培訓考核專業醫務人員進行操作檢查。

1.3 彩超引導下經皮快速肝穿刺 所有肝穿組織均符合肝穿刺診斷要求:肝組織長度均>1.5 cm,包含10個以上匯管區。肝組織經常規脫水、石蠟包埋、切片,行常規 HE、Masson染色及網織纖維染色等。病理閱片由專業肝臟病理科醫師按Scheuer評分系統確定炎癥活動度分級(G0～4)和纖維化程度分期(S0～4)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入41例低病毒載量HBV感染者,其中男35例,女6例;<30歲8例,30～50歲28例,>50歲5例;肝穿刺病理檢查結果顯示,41例患者中15例(36.59%)肝臟病理炎癥、纖維化分級≥G2/S2,26例(63.41%)

2.2 不同病毒載量患者炎癥分級、纖維化分期及CHB分布情況 將41例HBV感染者按病毒載量分為20～200 IU/mL組(n=12)和>200～2 000 IU/mL組(n=29),兩組肝臟病理≥G2/S2的患者分別為4例(33.33%)、11例(37.93%),無明顯差異(χ2=0.077,P>0.05)。15例CHB患者中病毒載量為20～200 IU/mL者4例(26.67%),病毒載量為>200～2 000 IU/mL者11例(73.33%)。

2.3 低病毒載量CHB患者肝臟病理特征 15例CHB患者G0～1、G2、G3～4分別為1例(6.67%)、11例(73.33%)、3例(20.00%),S0～1、S2、S3～4分別為4例(26.67%)、7例(46.67%)、4例(26.67%),以G2、S2為主。

2.4 低病毒載量CHB患者ALT水平 15例CHB患者中,ALT≤30 U/L占比46.67%(7/15),ALT 30～40 U/L占比13.33%(2/15),>40～80 U/L占比20.00%(3/15),≥80 U/L占比20.00%(3/15)。

2.5 低病毒載量CHB患者年齡分布 15例CHB患者中,<30歲占比 13.33%(2/15),30～50歲占比66.67%(10/15),>30歲占比86.67%(13/15)。

2.6 低病毒載量CHB患者肝硬度水平 根據《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》[7]區分CHB患者肝硬度值:LSM>17 kPa占比6.67%(1/15),LSM 12.4～17 kPa占比46.67% (7/15),LSM 9.4～12.4 kPa占比33.33%(5/15),LSM>9.4 kPa占比86.67%(13/15)。LSM<7.4 kPa占比13.33%(2/15)。

3 討論

目前國內外CHB防治指南均是根據HBV的自然病程決定是否對患者進行抗病毒治療和如何對HBV患者進行管理。慢性HBV感染的自然病程包括4個特征階段:免疫耐受性、免疫清除期、免疫控制期(非活動性HBsAg陽性感染)和再活動期[8-12]。免疫耐受期的特征是 HBeAg陽性、ALT水平正常和高水平的HBV DNA,通常遠高于1.0×107U/mL,肝活檢時炎癥輕微或無炎癥。免疫清除期,也稱為 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性慢性肝炎,其特征是間歇性或持續性 ALT 升高,伴有活動性肝炎和 HBV DNA 通常高于2 000 IU/mL。非活動期HBsAg陽性感染的特征是HBeAg陰性和存在抗-HBe,在沒有其他伴隨的肝臟疾病的情況下ALT持續正常,血清HBV DNA將通常低于2 000 IU/mL,肝臟沒有或只有輕微的壞死炎組織學改變。雖然并非所有患者都經歷每個階段,并且尚未完全了解每個階段HBV的免疫反應,但該分類模式在開發慢性HBV感染的管理方法時提供了一個可行的框架。

國內外CHB指南抗病毒治療適應證主要是針對HBeAg陽性或陰性的CHB或肝硬化患者,對免疫耐受期和免疫控制期一般不推薦治療。但多項研究發現,對不少患者無法準確區分免疫耐受期和HBeAg陽性CHB慢性乙型肝炎,也無法準確區分免疫控制期和HBeAg陰性CHB[13]。有研究[10]顯示,約40%的患者無法明確歸于上述4期,故被稱為“不確定期”慢性HBV感染者。在莊輝院士牽頭的一項納入327例HBeAg 陰性、HBV DNA 較低水平、ALT 持續正常的所謂非活動期患者隊列研究中,行肝活檢發現肝臟炎癥和纖維化G2/S2 的“不確定期”占51.6%～74.5%[14]。

低病毒載量HBV感染者在臨床并不少見,此類人群肝功能大多處于正常狀態,影像學檢查無明顯陽性發現,被臨床醫生視作免疫控制期(非活動性HBsAg陽性感染期)人群,一般不予以抗病毒治療,但仍有一部分患者存在肝臟炎癥、纖維化進展,容易忽視,可能是不確定期患者。為了解和明確低病毒載量HBV感染者肝臟炎癥及纖維化情況,本研究對41例低病毒載量HBV感染者進行了肝穿刺病理檢查,其中36.59%炎癥/纖維化≥G2/S2,是隱藏的CHB患者。不同病毒載量的兩組HBV感染者中CHB患者(肝臟病理≥G2S2)占比大致相同,患病率無明顯差異(P>0.05);低病毒載量CHB患者隨著病毒載量的升高占比增多;可能因HBV DNA水平較低,低病毒載量CHB患者肝臟炎癥、纖維化以G2(73.33%)、S2(46.67%)為主,但G3～4、S3～4占比仍高于20%以上,提示低病毒載量CHB患者仍存在較為明顯的肝臟炎癥及纖維化進展。與《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(2022)》[15]推薦意見3(啟動抗病毒治療的ALT水平:男性>30 U/L,女性>19 U/L)對比,有近一半(46.67%)低病毒載量CHB患者ALT 水平更低(≤30 U/L),提示低病毒載量CHB患者臨床生化指標更具隱匿性,ALT水平不能作為低病毒載量HBV感染者是否抗病毒治療的依據。根據《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》[7],低病毒載量CHB患者肝硬度與肝穿刺病理診斷基本一致,提示將瞬時彈性成像肝硬度檢測作為低病毒載量CHB患者的無創篩查更具意義。臨床對不確定又不愿行肝穿刺活檢的低病毒載量HBV感染者可以定期行肝彈性硬度檢測,當LSM持續>9.4 kPa時可給予抗病毒治療。一項基于中國衛生統計年鑒資料的研究[16]提示,>30歲人群的病毒性肝炎、肝癌、慢性肝病死亡相對危險性明顯升高。在本研究中>30歲的CHB患者占比86.66%,這與《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(2022)》推薦意見4基本一致。對于此類人群應考慮給予抗病毒治療;但不容忽視的是<30歲的CHB患者占比仍有13.33%(2/15),占比不低,這部分人群沒有涵蓋在《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(2022)》中,對于此類人群沒有及時抗病毒治療是否會導致嚴重的預后(肝硬化、肝臟腫瘤)還需更多的臨床和病理數據的收集和分析。

倫理學聲明:本研究方案于2022年7月1日經由贛州市第五人民醫院倫理委員會審批,批號:2022008。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:姜曼蕾負責內容資料收集、分析,文章撰寫;許飛負責文章指導;張倫理負責文章指導、審校。