急性胰腺炎合并脂肪肝患者脂肪肝嚴(yán)重程度動(dòng)態(tài)變化的影響因素分析

陳 強(qiáng), 蔣明寬, 張 苗, 羅 琳, 張利榮

1 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科, 內(nèi)蒙古 包頭 014010; 2 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科, 安徽 蚌埠 233004

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰腺腺泡細(xì)胞功能和/或結(jié)構(gòu)損傷所引起的胰腺突發(fā)炎癥性疾病。2019年全球累計(jì)報(bào)告AP患者280余萬例,死亡11余萬例,AP的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)較1990年分別升高了62.9%和64.8%[1]。脂肪肝(fatty liver, FL)與AP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。臨床研究[2-5]和Meta分析[6-7]結(jié)果均表明FL對(duì)AP的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局具有不利影響,AP合并FL(FLAP)的患者往往更容易進(jìn)展為中重度AP,且局部和全身并發(fā)癥以及全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生率也顯著升高。本課題組前期對(duì)FLAP和AP未合并FL(NFLAP)患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及AP的嚴(yán)重程度等進(jìn)行了對(duì)比分析[8],結(jié)果發(fā)現(xiàn)FLAP患者的發(fā)病年紀(jì)較輕,多伴有高脂血癥,且發(fā)生中重度AP的比例更高。然而,FLAP患者FL和AP的嚴(yán)重程度在治療過程中的動(dòng)態(tài)變化以及兩者之間是否存在相關(guān)性等問題目前尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究在先前研究的基礎(chǔ)之上,對(duì)FLAP患者進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察,旨在探索FLAP患者FL動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年12月—2021年12月在內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院診斷為FLAP,且至少進(jìn)行一次CT復(fù)查的患者。本研究以患者入院24 h內(nèi)首次進(jìn)行腹部CT檢查為研究起點(diǎn),以出院前1周內(nèi)最后一次進(jìn)行CT復(fù)查為研究終點(diǎn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床診斷為AP,且在研究起點(diǎn)診斷為FL;(2)在研究起點(diǎn)和研究終點(diǎn)均進(jìn)行過腹部CT增強(qiáng)檢查;(3)患者臨床、影像及檢驗(yàn)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有AP病史者;(2)既往脾切除或先天性無脾者;(3)CT造影劑過敏者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 AP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)患者出現(xiàn)以下3項(xiàng)表現(xiàn)中的2項(xiàng)時(shí)即可診斷為AP[9]:(1)持續(xù)且典型的上腹部疼痛并向后背部放射;(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶超過正常值上限的3倍;(3)AP的特征性影像表現(xiàn)。

1.2.2 AP嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 采用CT嚴(yán)重程度指數(shù)(CT severity index, CTSI)[10]評(píng)價(jià)AP的嚴(yán)重程度。該指數(shù)包含胰腺炎癥評(píng)分和胰腺壞死評(píng)分。具體方法參照本課題組的相關(guān)研究[8]。

1.2.3 FL診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Yoon等[5]推薦的方法測(cè)量FL水平,并依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)FL判定標(biāo)準(zhǔn)[11]將肝/脾CT比值<1定義為FL。

1.2.4 代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合以下5項(xiàng)表現(xiàn)中的3項(xiàng)即可診斷為MetS[12]:(1)男性和女性腰圍分別超過102 cm和88 cm;(2)TG水平超過150 mg/dL;(3)男性高密度脂蛋白膽固醇超過40 mg/dL或女性超過50 mg/dL;(4)血壓超過130/85 mmHg;(5)空腹血糖超過100 mg/dL。

1.3 分組方法 根據(jù)患者研究終點(diǎn)與研究起點(diǎn)肝/脾CT比值的差值將研究對(duì)象分為FL加重組(差值<0)、FL輕度緩解組(差值為0～0.3)和FL明顯緩解組(差值>0.3)。

1.4 資料收集 一般資料包括年齡、性別、AP病因、既往慢性疾病以及研究起止點(diǎn)的體質(zhì)量和體溫。實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括研究起止點(diǎn)的血淀粉酶、血脂肪酶、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(Cr)、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(NEUT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)以及空腹血糖水平。治療方面收集資料包括禁食水和胃腸減壓天數(shù),抗炎治療方案以及是否使用灌腸、蛋白酶抑制劑治療和胰液抑制劑治療,其中抗炎治療藥物按照胰腺組織穿透力的不同分為:低穿透力藥物(A類),包括奈替米星、托普霉素和氨基糖苷類;中等穿透力藥物(B類),包括美洛西林、哌拉西林、頭孢唑肟和氨噻肟頭孢;強(qiáng)穿透力藥物(C類),包括環(huán)丙沙星、氧氟沙星和亞胺培南[13]。

2 結(jié)果

2.1 FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組一般資料的比較

2.1.1 基本信息的比較 本研究共納入符合納排標(biāo)準(zhǔn)的FLAP患者136例。其中,FL加重組16例,FL輕度緩解組61例,FL明顯緩解組59例(表1)。3組患者的年齡、性別比例、代謝綜合征發(fā)生率以及病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。FL加重組患者研究終點(diǎn)的平均體質(zhì)量較研究起點(diǎn)升高[(80.67±13.41)kg vs (80.08±15.03)kg],而FL明顯緩解組[(75.20±16.72)kg vs (77.76±17.15)kg]和輕度緩解組[(80.74±15.42)kg vs (81.79±16.05)kg]患者研究終點(diǎn)的平均體質(zhì)量較研究起點(diǎn)降低,3組患者體質(zhì)量變化比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.908,P=0.023);FL明顯緩解組和輕度緩解組的體質(zhì)量變化與FL加重組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.018和0.035)。此外,3組患者的住院時(shí)間亦差異顯著(P<0.001),FL明顯緩解組的住院時(shí)間最長,而FL輕度緩解組與FL加重組的住院時(shí)間相對(duì)較短。

表1 3組患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general information among three groups

2.1.2 AP病因的比較 在所納入研究的FLAP患者中,高脂血癥性AP最為常見(97例,占71.3%),其次為其他病因所致AP(20例,占14.7%),而膽石癥性AP和酒精性AP均較為少見,占比均不足10%。FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者的各AP病因所占百分比比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.1.3 既往慢性疾病患病率的比較 41.9%(57/136)的FLAP患者既往患有慢性疾病,其中糖尿病的患病率最高(28.7%),其次為高血壓(15.4%),既往患有高脂血癥和心腦血管病的比例均較低(分別為5.9%和2.9%)。FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組各慢性疾病的患病率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組臨床資料的比較

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化的比較 3組患者CRP水平的動(dòng)態(tài)變化比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),FL加重組CRP水平整體上呈升高趨勢(shì),而FL明顯緩解組和輕度緩解組均呈降低趨勢(shì),組間兩兩比較結(jié)果顯示,FL明顯緩解組CRP降低的程度顯著高于FL輕度緩解組(P=0.007)和FL加重組(P<0.001);FL輕度緩解組與FL加重組CRP的變化程度差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。WBC計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化在3組之間差異顯著(P<0.05),組間兩兩比較結(jié)果顯示,FL明顯緩解組WBC的降低程度顯著高于FL輕度緩解組(P=0.031)和FL加重組(P=0.003)。血淀粉酶等其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化在3組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

表2 3組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化的比較Table 2 Comparison of dynamic changes of laboratory test among three groups

2.2.2 治療方式的比較 3組患者禁食水天數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中FL明顯緩解組的禁食水天數(shù)顯著多于FL輕度緩解組(Padj<0.01)和FL加重組(Padj=0.021)。此外,在抗炎藥物的使用上3組之間存在差異,主要表現(xiàn)為B類抗炎藥物的使用率以及B+C類抗炎藥物的聯(lián)合使用率在3組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05),其中FL明顯緩解組的使用率最高,其次為FL輕度緩解組,而FL加重組的使用率最低。其他治療方式的應(yīng)用在3組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

表3 3組患者治療方式的比較Table 3 Comparison of treatment modalities among three groups

2.2.3 胰腺炎嚴(yán)重程度動(dòng)態(tài)變化的比較 在研究起點(diǎn),FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者的平均CTSI評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.958,P=0.055);3組患者的炎癥評(píng)分、壞死評(píng)分及CTSI評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。組間兩兩比較結(jié)果顯示,FL明顯緩解組炎癥評(píng)分的減低程度顯著高于FL加重組(P=0.006);FL加重組壞死評(píng)分的變化程度與FL明顯緩解組及FL輕度緩解組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.011和0.014);FL加重組CTSI評(píng)分的變化程度與FL明顯緩解組及FL輕度緩解組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為<0.001和0.009)。

表4 3組患者胰腺炎嚴(yán)重程度動(dòng)態(tài)變化的比較Table 4 Comparison of dynamic changes of severity of AP among three groups

2.3 FL動(dòng)態(tài)變化相關(guān)因素分析 將上述3組患者之間差異顯著的各項(xiàng)指標(biāo),包括:體質(zhì)量變化、WBC計(jì)數(shù)變化、CRP水平變化、患者住院天數(shù)和禁食水天數(shù)以及胰腺炎CTSI評(píng)分變化等,與肝脾CT值比值變化之間進(jìn)行了Spearman相關(guān)性分析。結(jié)果顯示,患者的住院時(shí)間及禁食水天數(shù)與肝脾CT值比值的變化呈正相關(guān)(r值分別為0.352、0.372,P值均<0.001);CRP水平變化、CTSI評(píng)分變化以及炎癥評(píng)分變化與肝脾CT值比值的變化均呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.365、-0.350、-0.304,P值均<0.001);壞死評(píng)分的變化、體質(zhì)量變化和WBC計(jì)數(shù)變化與肝脾CT值比值的變化之間均不存在顯著相關(guān)關(guān)系(P值均>0.05)。

3 討論

AP是臨床高發(fā)的消化系統(tǒng)急腹癥,可累及全身組織、器官和系統(tǒng),進(jìn)而可發(fā)展為病情危重、高病死率的重癥型AP。國內(nèi)外大量研究[3-7,14-17]顯示,FL與AP患者的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局有顯著關(guān)聯(lián),而且這些研究提示,FL可能是AP嚴(yán)重臨床病程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本課題組前期研究[8]結(jié)果也表明FL不僅是中重度AP發(fā)生的影響因素,也是中重度AP風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)。

對(duì)于如何界定FL的降低程度國內(nèi)外尚無相關(guān)文獻(xiàn)可循,本研究參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)對(duì)于FL的判定標(biāo)準(zhǔn)[12],以0.3為界限,根據(jù)患者肝/脾CT值比值的變化將研究對(duì)象分為FL加重組、輕度緩解組和明顯緩解組。研究結(jié)果顯示,大多數(shù)患者FL的嚴(yán)重程度隨著病程的延續(xù)呈下降趨勢(shì)(88.2%,FL輕度緩解組及FL明顯緩解組),僅有少數(shù)病例的FL呈升高趨勢(shì)(11.8%,FL加重組);高脂血癥是導(dǎo)致患者AP發(fā)病的最主要原因,糖尿病是最常見的既往慢性疾病。經(jīng)過對(duì)FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者一般資料的比較分析,發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量變化和住院時(shí)間與FL的動(dòng)態(tài)變化關(guān)系密切,隨后的相關(guān)性分析顯示住院時(shí)間以及禁食水天數(shù)與FL的變化均呈正相關(guān)關(guān)系。該研究結(jié)果提示,隨著FLAP患者病程的延續(xù)以及AP的逐漸好轉(zhuǎn),FL的嚴(yán)重程度亦隨之逐漸減輕,而疾病過程中常規(guī)使用禁食水治療所導(dǎo)致的體質(zhì)量降低可能有助于FL的好轉(zhuǎn)。FL明顯緩解組患者住院時(shí)間較長的原因可能是由于這些患者入院時(shí)胰腺炎嚴(yán)重程度更高(研究起點(diǎn)CTSI評(píng)分較高)所導(dǎo)致。

CRP是臨床常用的炎癥指標(biāo),是已知的預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的指標(biāo)之一[18]。本課題組的前期研究[19]顯示FLAP和NFLAP患者,CRP在AP發(fā)病早期的表達(dá)水平具有顯著性差異。有研究[20]報(bào)道AP患者FL程度加重時(shí),患者的α-1抗胰蛋白酶水平會(huì)受到顯著抑制,導(dǎo)致炎癥的過度激活,脂肪細(xì)胞分泌過多的炎性細(xì)胞因子,進(jìn)而刺激肝細(xì)胞合成和分泌CRP。本研究結(jié)果顯示CRP水平的變化在FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者之間差異顯著(P<0.001),且CRP水平的變化與患者肝脾CT值比值的變化呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。而肝脾CT值比值是反映FL嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)[12],結(jié)合先前發(fā)表的相關(guān)研究報(bào)道,筆者認(rèn)為CRP不僅可以作為反映AP嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo),也可以作為評(píng)價(jià)FLAP患者FL水平變化的敏感指標(biāo)。

如前文所述,大量的研究顯示FL與FLAP患者AP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示CTSI評(píng)分和炎癥程度評(píng)分的變化與肝脾CT值比值的變化均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P值均<0.05),再次證實(shí)FLAP患者AP的嚴(yán)重程度與FL的嚴(yán)重程度關(guān)系密切,而且這種密切的相關(guān)關(guān)系不僅表現(xiàn)于FLAP患者的首診階段,還可能貫穿于AP的整個(gè)病程。

除上文已經(jīng)提及的禁食水治療外,FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者抗生素的應(yīng)用亦有明顯的不同,主要表現(xiàn)為FL輕度緩解組和明顯緩解組患者B類以及B+C類抗生素的使用率較高。雖然目前對(duì)于AP患者是否應(yīng)使用抗生素治療國內(nèi)外尚存在爭議[21-22],但對(duì)于中重度AP患者而言,胃腸道細(xì)菌可能通過因胰腺炎破壞的胃腸道透過屏障而引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和炎性并發(fā)癥[23],如果引發(fā)炎癥性壞死,將會(huì)增加胰腺炎的嚴(yán)重程度和病死率[24]。有鑒于此,對(duì)于中重度AP國外有研究[22]推薦使用哌拉西林+他唑巴坦或替加環(huán)素或者使用三代頭孢+甲硝唑的聯(lián)合預(yù)防用藥。國內(nèi)對(duì)于AP患者抗生素的聯(lián)合應(yīng)用目前已經(jīng)達(dá)成共識(shí)[25],如青霉素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑;三代頭孢+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。盡管目前尚沒有證據(jù)表明抗生素的應(yīng)用能夠改善FLAP患者的FL程度,但如前文所述,FLAP患者的FL程度與AP嚴(yán)重程度密切相關(guān),隨著抗生素對(duì)患者AP嚴(yán)重程度的改善,FL的程度亦會(huì)隨之逐漸降低,因此本研究提示抗生素聯(lián)合應(yīng)用有助于患者FL嚴(yán)重程度的改善。

綜上所述,本研究結(jié)果提示隨著FLAP患者病程的延續(xù),大多數(shù)患者FL的嚴(yán)重程度呈降低趨勢(shì)。在此過程中,患者CRP水平、AP嚴(yán)重程度的變化都與FL嚴(yán)重程度的變化密切相關(guān)。應(yīng)用穿透胰腺組織能力中等或較強(qiáng)的抗生素有助于患者AP嚴(yán)重程度以及FL的改善。鑒于樣本量的原因,本研究并未設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間對(duì)FLAP患者FL以及其他臨床指標(biāo)進(jìn)行持續(xù)的動(dòng)態(tài)研究,本研究的部分結(jié)論有待未來更大樣本量的相關(guān)研究或者多觀察時(shí)間點(diǎn)的持續(xù)動(dòng)態(tài)研究予以證實(shí)。

倫理學(xué)聲明:本研究方案于2021年11月24日經(jīng)由包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批號(hào):20200011。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:張利榮、陳強(qiáng)負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì);蔣明寬、張苗負(fù)責(zé)資料收集整理;陳強(qiáng)、蔣明寬負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析;陳強(qiáng)、羅琳負(fù)責(zé)撰寫論文;羅琳、張利榮參與修改論文;張利榮負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。