血漿致動脈粥樣硬化指數預測2型糖尿病發生代謝相關脂肪性肝病的價值分析

高夢雅, 秦 遷, 王守俊

鄭州大學第一附屬醫院 a.內分泌科, b.體檢科, 鄭州 450000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種以肝內脂肪過度沉積為特征的臨床病理綜合征,而沒有大量飲酒或其他導致脂肪變性的繼發原因,疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化和肝細胞癌[1-3]。2020年國際專家共識[4]將其更名為代謝相關脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease,MAFLD),影像學提示存在脂肪肝,同時患有2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)即可診斷為MAFLD。根據之前的研究[5],T2DM患者的NAFLD的患病率(50%～75%)是普通人群(25%)的2倍,NAFLD會促進糖尿病微血管及大血管并發癥的發生,糖尿病會增加NAFLD進展為肝硬化、肝細胞癌和死亡的風險。因此,對于糖尿病患者早期識別NAFLD具有重要意義。

超聲是目前廣泛用于檢測脂肪變性的一種影像學診斷,但對于脂肪變性<20%、BMI>40 kg/m2的人群,靈敏度有限[4],同時肝酶與BMI缺乏血清學篩查標志物的靈敏度。血漿致動脈粥樣硬化指數(atherogenic index of plasma,AIP)被定義為甘油三酯與高密度脂蛋白膽固醇比率(TG/HDL-C)的對數,是一種新型的評估脂質水平的定量指標[6]。既往研究[7-8]表明,AIP在預測心血管疾病風險方面具有很高的準確性,且已被研究為檢測NAFLD的潛在預測標志物,但目前國內外關于AIP與 T2DM合并MAFLD關聯的相關報道較少,因此,本研究旨在探討AIP與T2DM合并MAFLD的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2021年9月—2022年9月于鄭州大學第一附屬醫院內分泌科住院治療的T2DM患者375例,納入標準:(1)年齡18～80歲;(2)符合1999年WHO 糖尿病診斷標準[9];(3)符合《代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》[4]中MAFLD的診斷標準之一:基于影像學(超聲)的肝細胞脂肪變性的證據,同時合并T2DM。排除標準:(1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病、糖尿病合并急性并發癥;(2)酒精性肝炎、病毒性肝炎等導致脂肪肝的繼發性肝病;(3)合并嚴重的肝腎功能異常及重大臟器損害者;(4)合并其他感染性疾病、惡性腫瘤等;(5)應用甲巰咪唑、抗抑郁藥等致肝損傷藥物;(6)孕婦、兒童及哺乳期婦女。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄患者的年齡、性別、身高、體質量、T2DM病程,并計算BMI,測量靜息狀態下的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP),行超聲影像學檢查。禁食8 h后,于次日清晨空腹抽取肘靜脈血,檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL)、ALT、AST、GGT、ALP、糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)等。并計算AIP=log(TG/HDL-C)。

1.2.2 分組 根據是否合并MAFLD分為T2DM+MAFLD組及T2DM組;根據AIP四分位數將受試者分為4組(Q1:AIP≤0.20;Q2:0.200.48)。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入375例T2DM患者,其中男224例,女151例。T2DM+MAFLD組245例,T2DM組130例。與T2DM組相比,T2DM+MAFLD組BMI、SBP、UA、FBG、HbA1C、ALT、AST、GGT、ALP、TG、LDL、AIP水平均明顯升高,而HDL-C水平降低(P值均<0.05)(表1)。

表1 MAFLD與非MAFLD組的臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between MAFLD and non-MAFLD groups

圖1 AIP 4組間T2DM合并MAFLD患病率的比較Figure 1 Relationship between AIP quartile and the prevalence of fatty liver disease

2.3 Logistic回歸分析 以T2DM是否合并MAFLD為因變量,AIP為自變量行多因素Logistic回歸分析顯示,模型1中,T2DM人群罹患MAFLD的風險在4組間逐漸增加,具有統計學差異,其中Q4組罹患MAFLD的風險最高(OR=5.634,P<0.05);模型2中,與Q1組相比,Q4組患MAFLD風險增加(P<0.05);模型3中,Q4組罹患MAFLD的風險仍較Q1組高(P<0.05)(表2)。

表2 AIP與T2DM合并MAFLD發生關系的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between AIP and MAFLD

2.4 AIP、BMI、ALT對于T2DM合并MAFLD的預測價值分析 以MAFLD為因變量,分別對多因素回歸分析中獨立危險因素(AIP、BMI、ALT、HbA1C、FBG、T2DM病程)進行ROC曲線分析,結果顯示AIP、BMI、ALT對于T2DM合并MAFLD有一定的預測價值,并且當AIP聯合ALT、BMI作為診斷模型時,對總人群具有最佳診斷效能(AUC=0.816),最佳臨界值為0.670,靈敏度為70.2%,特異度78.5%,將BMI分層后再次行ROC曲線分析顯示,AIP聯合ALT、BMI的診斷模型在肥胖和非肥胖患者中均呈現出較高的靈敏度及特異度,診斷效能優于任一單獨指標(表3,圖2～4)。

表3 AIP、BMI、ALT預測T2DM合并MAFLD發生的ROC曲線分析Table 3 ROC curve analysis of AIP, BMI and ALT predictingT2DM and MAFLD occurrence

圖2 AIP、BMI、ALT及三者聯合預測MAFLD的ROC曲線Figure 2 ROC curves of AIP, BMI, ALT and their combination to predict MAFLD

圖3 BMI<28 kg/m2組AIP、BMI、ALT及三者聯合預測T2DM合并MAFLD的ROC曲線Figure 3 ROC curves of AIP, BMI, ALT and their combination for predicting T2DM with MAFLD in BMI<28 kg/m2 group

圖4 28 kg/m2≤BMI<40 kg/m2組AIP、BMI、ALT及三者聯合預測T2DM合并MAFLD的ROC曲線Figure 4 ROC curves of AIP, BMI, ALT and their combination for predicting T2DM with MAFLD in 28 kg/m2≤BMI<40 kg/m2

3 討論

MAFLD是世界范圍內普遍存在的肝臟疾病,常合并代謝性疾病,如肥胖、T2DM、血脂異常等,進一步可發展為肝損傷、肝硬化甚至肝癌,嚴重危害人類健康[10]。我國MAFLD患病率不到20年的時間增加了2倍以上[11]。T2DM作為一種較常見的代謝紊亂性疾病,與MAFLD的發生發展有著密切關系,二者共同存在多種心臟代謝危險因素和病理生理 (促炎和纖維化) 途徑,糖尿病的存在加速了脂肪肝患者纖維化進程,導致了2.3～2.8倍的總體死亡率和心血管疾病死亡率[12],由此可見在糖尿病患者中早期發現MAFLD并阻止其進展有著重要意義。

AIP是一種新型的脂質衡量指標,可用于反映保護性脂蛋白(HDL-C)和致動脈粥樣硬化脂蛋白(TG)之間的相互作用,也是內臟肥胖的間接指標。Xie等[13]發現較高的AIP水平與中國漢族人群的脂肪肝具有強相關性(B=2.638,OR=13.992)。Samimi等[14]發現在T2DM患者中,NAFLD的患病率在AIP四分位數中逐漸增加,其對于T2DM合并MAFLD也有一定的預測價值(AUC=0.57,靈敏度為57.8%,特異度為54.4%)。T2DM與NAFLD之間的關系以許多病理改變為特征,包括胰島素抵抗,導致肥胖的肝脂質異常等。研究[15-16]表明,類固醇調節元件結合蛋白1(SREBP-1)參與肝臟內脂質從頭合成,在胰島素受體中,胰島素受體底物2(IRS-2)在被激活時可以作為SREBP-1c的調節劑起作用,糖尿病患者在胰島素抵抗狀態下,IRS-2下調,SREBP-1c過度表達,肝臟脂質從頭合成增加。此外,胰島素抵抗抑制肝臟內游離脂肪酸β氧化[17]進一步導致脂質的累積,增加肝臟脂毒性,激活氧化應激及炎癥級聯反應,促進MAFLD的發生及其向脂肪性肝炎、纖維化進展,TG/HDL-C是胰島素抵抗的替代指標[18],而AIP定義為TG/HDL-C的對數,因此,可以推斷出T2DM患者中AIP水平與MAFLD的發生也存在著某種相關性。在本研究中,與T2DM組相比,T2DM+MAFLD組TG、LDL、AIP、BMI水平明顯升高,而HDL-C下降,趨勢χ2檢驗顯示MAFLD的發生隨AIP水平的升高呈增加趨勢,多因素回歸分析顯示在校正T2DM病程、SBP、DBP、BMI、FBG、HbA1C、LDL-C、ALT等因素后,AIP Q4組MAFLD的發生風險(OR=2.396)仍較AIP Q1組高,AIP對于T2DM合并MAFLD有一定的預測價值(AUC=0.661),與Samimi等的發現相似,提示AIP為T2DM合并MAFLD的獨立危險因素。

除此之外,在多因素回歸分析時還發現除AIP外BMI(OR=1.394,P<0.05)、ALT(OR=1.052,P<0.05)均為T2DM合并MAFLD的獨立危險因素。Dong等[19]研究發現,AIP對于非肥胖人群發生NAFLD具有較好的預測能力(AUC開發組=0.803,AUC驗證組=0.802)。本研究中通過對BMI分層分析更詳細的探究了BMI對T2DM合并 MAFLD的影響,結果發現,相較于肥胖人群,AIP對于非肥胖人群T2DM合并MAFLD有更好的預測能力(AUC=0.630),與前者結果一致,這可能與非肥胖人群的代謝不健康相關。研究[20]表明,體質量正常的中心型肥胖患者因內臟脂肪的堆積,有更高的肝損傷及心血管風險,AIP作為內臟脂肪積累的敏感指標,可能與非肥胖的MAFLD的發生及進展有著更強的相關性,因此對其有較好的預測能力。ALT作為肝功能受損的指標也與MAFLD密切相關,既往研究[21]發現雖然脂肪肝患者在很長一段時間內肝功能仍正常,但這種正常水平下的ALT持續升高,也會增加糖尿病患者脂肪性肝炎的患病率,并且加重MALFD的炎癥及纖維化程度。此外陳靜鋒等[22]的一項國內隊列研究表明,MAFLD的患病率隨正常范圍內的ALT的升高而增加,因此本研究首次聯合AIP、BMI、ALT對MAFLD的發生行ROC曲線分析,結果發現,與三種指標單獨用于診斷T2DM合并MAFLD相比,該診斷模型有著較好的預測能力(AUC=0.816),靈敏度(70.2%)及特異度(78.5%)均較高,并且此種優勢在肥胖與非肥胖人群中均存在,可以應用于不同體型的人群,這就為T2DM合并MAFLD的診斷提供了新的方向。

綜上所述,T2DM患者MAFLD的發生率較高,且在糖尿病患者胰島素抵抗及代謝紊亂的基礎上將進一步加速MAFLD的纖維化進展,所以對T2DM患者早期篩查MAFLD非常必要。AIP作為一種新型的量化內臟脂肪含量的指標,在本研究中發現其與T2DM合并MAFLD的發生存在較強的相關性,是T2DM合并MAFLD的獨立危險因素,可以作為一個簡單便捷的篩查指標,且當其聯合ALT、BMI時,診斷效能進一步提高,但本研究也存在一些不足:(1)本研究為橫斷面調查,無法確定AIP與MAFLD的因果關系;(2)本研究只是初步確立了AIP-ALT-BMI這一診斷模型,后期還需要大量樣本驗證其診斷效能及臨床應用價值;(3)本研究MAFLD的診斷基于超聲,與肝活檢的結果可能存在一定的偏倚。

倫理學聲明:本研究經鄭州大學醫學部倫理委員會批準,批號為2023-KY-0397-001。所有受試者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:高夢雅提出研究的思路或設計,并參與數據收集、分析及論文撰寫;秦遷參與研究數據的獲取分析解釋過程;王守俊、秦遷對文章內容及格式進行了重要修改。