長期使用恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者腎小管功能的影響

車媛梅, 李 嬡, 王 亮, 張倫理, 李小鵬

1 南昌大學第一附屬醫院感染科, 南昌 330006; 2 江西省人民醫院感染科, 南昌 330006; 3 贛州市人民醫院輸血科, 江西 贛州 341000

慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療可以減少肝衰竭發病率、降低肝硬化及肝癌發生風險已經得到證實。目前國內外指南均推薦核苷酸類似物(NUC)如恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋作為一線抗病毒藥物,上述藥物具有強效抗病毒效果和較高的耐藥基因屏障等特點[1-2]。但一些藥物長期使用存在安全性問題,例如替諾福韋存在腎功能損傷和骨質代謝異常的不良反應[3],已引起臨床的高度重視。恩替卡韋長期使用的安全性問題鮮見報道,藥品說明書提示出現腎小球濾過率(eGFR)降低的CHB患者應用時需要根據eGFR降低的程度調整用量或延長用藥間隔時間,提示恩替卡韋可能存在對腎功能的影響。為了進一步了解恩替卡韋長期使用是否存在腎臟安全性的問題,擬采用真實世界研究加以分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2021—2022年南昌大學第一附屬醫院感染科門診就診的CHB患者,使用恩替卡韋(恩甘定,福建廣生堂藥業有限公司)進行抗病毒治療的患者為治療組,未行抗病毒治療者為對照組。治療組納入標準:(1)治療組抗病毒治療前腎功能正常;(2)CHB患者應用恩替卡韋抗病毒治療1年以上,HBV DNA<20 IU/mL;慢性HBV感染者,HBV DNA>500 IU/mL;(3)肝功能正常;(4)無嚴重失代償性肝病(腹水、靜脈曲張出血、肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥)及肝細胞癌的臨床證據;(5)無CHB相關性腎病病史。排除標準:(1)合并高血壓、糖尿病及慢性腎病;(2)近6個月服用有腎毒性藥物及其他腎毒性未知的藥物史,包括中草藥;(3)尿常規檢查可見(+)以上蛋白尿者。

1.2 檢測方法 肝功能、HBV病毒學標志物、尿常規等指標采用南昌大學第一附屬醫院檢驗科標準及參考值范圍。腎功能采用日立7600型全自動生化分析儀及配套試劑進行檢測,血肌酐參考范圍為57～97 μmol/L;尿α1微球蛋白(α1-MG)、β2微球蛋白(β2 -MG)和N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)檢測試劑盒由重慶博士泰生物技術有限公司提供,操作步驟按照說明書,參考范圍分別為0～12 mg/L、0.1～0.3 mg/L和0～11.5 U/L。

2 結果

2.1 兩組患者的基本特征比較 共收集CHB患者169例,其中治療組125例,對照組44例。治療組與對照組相比較,年齡、性別、血肌酐、eGFR及尿 NAG差異均無統計學意義(P值均>0.05)。治療組患者的尿α1-MG、尿 β2-MG水平較對照組高(P值均<0.01)(表1)。

表1 兩組患者基本特征情況比較Table 1 Comparison of two groups of basic characteristics

2.2 尿α1-MG、β2-MG和NAG異常率的比較 治療組治療后的尿α1-MG、β2-MG異常率均高于對照組,差異均有統計學意義(P值均<0.001);但治療組與對照組的尿NAG異常率比較,差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組尿α1-MG、β2-MG和NAG異常率的比較Table 2 Comparison of abnormal rates of urine α1-MG、β2-MG and NAG between two groups

2.3 腎小管損傷指標高于兩倍正常值上限的比較 治療組治療后(≥1年)的尿α1-MG和β2-MG異常高于兩倍正常值上限的比例均高于對照組,差異有統計學意義(P值均<0.05);然而,兩組間的尿NAG高于兩倍正常值上限的比例相比較,差異無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組腎小管損傷指標數值高于兩倍正常值上限的比例比較Table 3 Comparison of the proportion of renal tubular injury index values above twice the upper limit of normal between the two groups

2.4 腎小管損傷指標數量的比較 兩個以上腎小管損傷指標存在異常的比例在治療組明顯高于對照組(P<0.05);但是單個指標異常率相比較,差異無統計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組腎小管損傷指標數量差異的比較Table 4 Comparison of the number of renal tubular injury indicators between the two groups

2.5 腎小管損傷指標異常的影響因素分析 對治療組125例患者異常腎損傷指標進行分析,結果顯示影響的因素中,用藥年數(≥1年)及性別對尿α1-MG異常的影響均有統計學意義(P值均<0.05),年齡差異均無統計學意義(P>0.05);用藥年數對尿β2-MG異常的影響有統計學意義(P<0.05),年齡、性別的影響均無統計學意義(P值均>0.05);用藥年數對尿NAG異常的影響存在統計學意義(P<0.05),年齡、性別的影響均無統計學意義(P值均>0.05)(表5)。

表5 腎小管損傷指標異常的影響因素的Logistic分析Table 5 Logistic analysis results of influencing factors of abnormal renal tubular injury index

3 討論

國內外CHB防治指南已明確指出CHB抗病毒治療可以降低發生終末期肝病的風險,達到延長生存期、改善生活質量的目的。目前各指南均推薦恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋作為CHB抗病毒治療藥物NUC中的一線藥物[1-2]。由于NUC抗病毒治療停藥后復發率高,因此長期抗病毒治療成為必然[4]。世界衛生組織提出了2030年全球病毒性肝炎預防和控制目標,意味著抗病毒治療的人群將進一步擴大,存在腎損傷風險的CHB患者接受NUC抗病毒治療的人群將會增加。因此,NUC抗病毒治療的安全性需要高度關注并加以預防。

現有的一線NUC中,丙酚替諾福韋的腎臟和骨安全性較好[5],替諾福韋長期使用存在腎功能損傷和骨質代謝異常的不良反應已明確[3],而恩替卡韋長期治療對腎的安全性迄今為止報道甚少,少數研究發現恩替卡韋治療可使eGFR下降[6],藥物使用說明書中也明確,對于eGFR較低的CHB患者,需要調整恩替卡韋的劑量或延長服藥間隔時間,恩替卡韋可能也存在腎功能損傷的風險。由于NUC相關腎損傷以腎小管損傷為主,因此監測腎小管損傷指標比eGFR更為敏感[7]。目前常用的評估早期腎小管損傷的指標主要為低分子蛋白的檢測,經腎小球濾過后絕大部分由腎小管吸收,當腎小管受損時這些蛋白在尿中增多,此類蛋白稱腎小管蛋白。最具代表性的主要有β2 -MG、α1-MG、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白及腎損傷分子1等[8]。

α1、β2微球蛋白是由多種細胞(淋巴細胞為主)產生的一種小分子球蛋白,可自由通過腎小球,99.9%在近端腎小管吸收,正常情況下尿液中含極少量的微球蛋白,而在腎小球濾過功能減退早期,尿中微球蛋白濃度即可升高。有研究[7]指出,在腎功能損害的早期階段,β2 -MG的檢測具有重要的提示作用,可于eGFR異常之前出現變化,因此,臨床上可通過β2 -MG的檢測發現早期腎功能的變化,為CHB抗病毒用藥的安全性提供進一步參考。

本研究選用目前臨床上常用的尿α1-MG、β2 -MG和NAG等指標來反映患者腎小管功能的損傷,這些指標是否可以早期判斷恩替卡韋長期治療的腎損傷目前鮮有報道。本研究結果顯示,所有患者的肌酐及eGFR均在正常值范圍內,且兩組之間無統計學差異,但是在通常用于反映腎小管功能損傷的尿α1-MG、 β2 -MG和NAG等指標的異常檢出率上,治療組尿α1-MG、β2 -MG這兩項腎小管損傷標志物與對照組比較差異有統計學意義,且明顯高于對照組,表明恩替卡韋長期治療對CHB患者的腎小管功能可以造成一定的損傷,而尿α1-MG、β2 -MG相對尿肌酐及eGFR來說對于判斷早期腎小管損傷更敏感,這可能與恩替卡韋在體內的藥物代謝途徑有關。恩替卡韋口服可被良好的吸收,代謝極少,主要以原型通過尿液排出(62%～73%)[9-10]。當恩替卡韋的腎臟清除率超過eGFR時,腎小管蛋白增多、分泌增加對其腎臟清除率有積極作用[11]。眾所周知,腎小管分泌包括有機陰離子轉運體、有機陽離子轉運體、多藥耐藥相關蛋白家族和p-糖蛋白等幾種不同的轉運系統[12]。有研究[13]顯示,上述幾種不同的轉運系統參與了恩替卡韋在腎臟的排泄。因此長期應用恩替卡韋抗病毒治療就有可能加重上述轉運系統的負擔,造成腎小管分泌功能損傷,表現為尿α1-MG、β2 -MG和NAG等指標的異常。

本研究發現,尿α1-MG、β2 -MG和NAG在判斷恩替卡韋是否對腎小管造成損傷方面具有預測作用,為了進一步探討上述指標的數值要達到何種水平更具有判斷腎小管功能損傷的意義,進而比較了兩組腎小管損傷指標數值高于兩倍正常值上限的比例。結果顯示治療組的尿α1-MG和β2-MG高于兩倍正常值上限的比例明顯高于對照組,也就是說即使對照組患者也存在腎小管損傷,但提示腎小管損傷程度的標志物數值沒有治療組高,因此當通過以上標志物來判斷藥物是否對腎小管功能造成影響時,尿α1-MG和β2-MG指標超過正常值兩倍以上更具有臨床意義。從比較兩組單個腎小管標志物的結果來看,NAG異常率在治療組與對照組間比較差異無統計學意義。進而比較了兩組腎小管損傷指標數量差異,結果提示兩個以上指標存在異常的比率在治療組明顯高于對照組,對于判斷腎小管功能損傷的意義高于單個指標異常。本研究從以上幾個不同的方向探索如何能更好地應用尿α1-MG、β2 -MG和NAG等指標來判斷恩替卡韋對腎小管功能的影響,總結來說即為當兩個以上腎小管標志物出現異常,且數值大于兩倍正常值上限時,更有利于臨床上判斷患者服用恩替卡韋引起了腎小管功能受損。

對恩替卡韋長期治療造成腎小管損傷的影響因素研究顯示,用藥時間為尿α1-MG、β2-MG和NAG異常發生的獨立影響因素,同時,性別還是α1-MG異常的獨立影響因素,表明恩替卡韋用藥時間越長,發生腎小管功能異常的風險越大,對于長期服用恩替卡韋的患者應定期監測尿α1-MG、β2 -MG和NAG水平,從而能更早發現是否發生腎小管功能損害,以便于及時調整用藥方案,而男性患者相較于女性患者,更易發生α1-MG異常。

總之,本研究揭示了恩替卡韋長期治療CHB存在導致腎小管功能損傷的風險。eGFR作為臨床上常用的判斷腎損傷的指標,對早期腎損傷的判斷尚不夠靈敏。而尿α1-MG、β2 -MG和NAG作為判斷腎小管功能損傷的指標,在eGFR尚未出現異常時就可以發生異常,可以作為早期判斷腎損傷的較好指標。同時,本研究存在一定局限性,觀察例數較少,后續需通過擴大樣本量糾正選擇性偏倚;觀察指標不完全,后期可完善對血清胱抑素、尿視黃醇結合蛋白等腎小管標志物的觀察,更全面地評估長期服用恩替卡韋對CHB患者的腎小管功能的影響。

倫理學聲明:本研究方案經由南昌大學第一附屬醫院倫理委員會審批,批號:IIT2021019。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:車媛梅、李嬡、李小鵬負責課題設計,資料分析,撰寫論文;李嬡、王亮參與收集數據,修改論文;李小鵬、張倫理負責擬定寫作思路,指導撰寫文章并最后定稿。車媛梅和李嬡同為第一作者。