血小板計數及相關評分模型對HBV相關慢加急性肝衰竭預后的預測價值

涂 穎, 李 雪, 陳美娟1,, 徐華謙, 湯善宏1,

1 西南醫科大學臨床醫學院消化內科, 四川 瀘州 646000; 2 西部戰區總醫院消化內科, 成都 610083; 3 成都市龍泉驛區第一人民醫院消化內科, 成都 610100

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)由急性誘發事件致肝功能急劇惡化,其特征表現為肝內及肝外器官衰竭所致的短期高死亡率[1]。目前,有關ACLF預后模型較多,如終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)系列評分、序貫器官功能衰竭評估(sequential organ failure assessment,SOFA)評分及亞太肝病學會ACLF研究聯盟(AARC)評分等,現有模型大多關注器官衰竭及肝儲備功能,盡管均有助于預測ACLF病死率,但模型計算較為復雜,且未關注肝再生能力,因此存在一定局限性。已有證據[2]表明,血小板(PLT)在促進肝再生和保護肝細胞方面具有積極作用,PLT是慢性肝病進展至肝纖維化的重要預測因子,其通過使肝星狀細胞失活來改善肝纖維化,同時釋放促有絲分裂因子,與肝竇內皮細胞、肝Kupffer細胞相互作用等多種機制參與肝再生[3-4]。PLT對有效預測肝損傷程度及疾病診治均發揮著重要作用。因此,本研究擬分析PLT在HBV相關ACLF(HBV-ACLF)診治中的作用,評估現有PLT相關及預后模型對HBV-ACLF的預測價值,為臨床診治策略提供新依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2022年1月于西部戰區總醫院消化內科診斷為HBV-ACLF的患者。納入標準:參考《肝衰竭診治指南(2018年版)》[5]。排除標準:合并腫瘤、嚴重基礎疾病者;合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷等其他肝病者;使用激素者;近期服用抗血小板藥物,肝素、華法林抗凝者;臨床資料缺失及失訪者。

1.2 治療方法 所有患者入院時均給予保肝、退黃、營養支持、防治并發癥等常規綜合治療以及人工肝血漿置換治療。

1.3 臨床資料收集與隨訪 收集所有患者年齡、性別信息,入院24 h內血常規、肝腎功能、凝血功能等指標,包括PLT計數、WBC、中性粒細胞計數(Neu)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、ALT、AST、Alb、TBil、AFP、肌酐(Cre)等,根據公式計算血小板/白細胞比值(PWR)、LPACLF評分、MELD評分、白蛋白-膽紅素(ALBI)評分。計算公式:PWR=PLT/WBC[6];LPACLF=-5.04-0.056×年齡-0.002×AFP-0.010×PLT+0.002×TBil+0.877×INR[7];MELD=3.8×lnTBil+11.2×ln(INR)+9.6×ln(Cre)+6.4×(病因: 膽汁性或酒精性0,其他1)[8];ALBI=0.66×log10TBil-0.085×Alb[9]。通過門診就診及電話隨訪患者180天的生存情況,將患者分為生存組和死亡組。

2 結果

2.1 一般資料 共納入HBV-ACLF患者236例,其中男186例,女50例,平均年齡(49.02±12.31)歲。兩組間性別、WBC、Neu、PT、Alb、ALT、AST、AFP、Cre水平及LPACLF評分差異無統計學意義(P值均>0.05);死亡組年齡、INR、TBil、MELD評分、ALBI均高于生存組,PLT水平、PWR評分均低于生存組,差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組HBV-ACLF患者臨床特征比較Table 1 Comparison of characteristics of HBV-ACLF patients in survival group and death group

2.2 PLT與感染指標、肝功能指標的相關性分析 Pearson相關性分析顯示,PLT與PT之間無相關性(r=-0.108,P=0.097),與肝硬化的發生及INR呈負相關(r值分別為-0.332、-0.194,P值分別為<0.001、0.003)。

2.3 PLT與HBV-ACLF預后的相關性分析 將年齡、PLT、INR、TBil納入多因素Logistic回歸分析,結果顯示,年齡、PLT、INR為HBV-ACLF患者180天預后的獨立影響因素(P值均<0.05)(表2)。校正其他因素后,將年齡、PLT、INR納入回歸模型,分析獲得新的預測模型:AIP=0.006×年齡+0.187×INR-0.001×PLT。

表2 HBV-ACLF患者180天預后多因素Logistic分析Table 2 Multivariate Logistic analysis of 180-day prognosis of HBV-ACLF patients

2.4 AIP評分與MELD、ALBI評分對HBV-ACLF預后預測價值比較 AIP評分模型對預測HBV-ACLF患者180天生存率ROC曲線下面積(AUC)為0.718 (敏感度為81.1%,特異度為54.1%),而PLT、PWR、LPACLF評分、MELD評分、ALBI評分的AUC分別為0.673、0.659、0.588、0.647、0.578(表3,圖1)。AIP評分模型的cut-off值為0.48。Kaplan-Meier生存分析發現,高AIP評分組(cut-off值≥0.48)的生存率明顯低于低AIP評分組(cut-off值<0.48)(P<0.001)(圖2)。上述結果提示,AIP模型對HBV-ACLF患者180天生存預測效能優于其他模型,AIP≥0.48是HBV-ACLF患者180天預后不良的臨床預警信號。

圖1 AIP評分與MELD、ALBI評分對HBV-ACLF預后的ROC曲線Figure 1 Prognostic ROC curve of PLT and related models, MELD and ALBI models for HBV-ACLF

圖2 不同AIP評分組的無移植存活率比較Figure 2 Comparison of transplant-free survival rate among different AIP groups

表3 AIP評分與MELD、ALBI評分對HBV-ACLF預后的預測價值比較Table 3 Comparison of prognostic value of PLT and related models, MELD and ALBI models for HBV-ACLF

3 討論

ACLF病情進展迅速,短期(28天)病死率可達50%～90%[9]。肝炎病毒感染、繼發感染及內毒素血癥可引起自身免疫功能紊亂,導致體內循環免疫復合物作用于PLT,從而使PLT發生自身免疫性溶解,高水平PLT具有促血栓形成、激發系統性炎癥反應的作用[2]。目前,大多數預測模型未能考慮全身炎癥反應,但炎癥反應強度與預后顯著相關。研究[10]顯示,PWR為HBV-ACLF預后的獨立預測指標,結合感染指標對MELD評分進行優化,PWR聯合MELD評分對HBV-ACLF短期預后有較好的預測價值。Jie等[6]研究表明,低PWR可能是HBV-ACLF患者預后不良的依據之一。

2019年亞太肝病學會共識會議[11]指出,隨著時間的推移,部分ACLF患者的肝損傷、纖維化和門靜脈壓力逐漸降低,肝儲備改善。如果急性誘發事件能夠得到控制,ACLF是潛在可逆的。研究[12]發現,肝硬化患者肝損傷所觸發ACLF的肝內和凝血功能衰竭非常普遍。PLT被認為是包括炎癥和組織再生在內的其他幾種病理生理過程的相關調節劑。血小板富含許多止血所需的蛋白質,以及誘導肝再生相關的生長因子。目前,越來越多的證據顯示PLT通過與肝細胞的相互作用、生長因子的釋放和信號的作用參與肝再生。Xu等[7]研究顯示,PLT計數動態變化可作為HBV-ACLF 90天存活率的新預測指標,并建立了LPACLF評分模型。MELD及其衍生模型已發展10余年,其在識別不良事件、預測預后及肝源分配等方面具有重要臨床價值,但由于MELD評分未考慮肝儲備功能和肝再生功能,因此對ACLF患者的預測存在局限性。

本研究發現,年齡、INR及PLT計數是HBV-ACLF患者180天預后的獨立影響因素,由此建立AIP評分模型。肝硬化是影響PLT的一個重要因素,肝衰竭會出現不同程度凝血及PLT功能障礙,而PLT減少通常是慢性肝病和早期肝硬化的首發問題。本研究主要選取PLT、PWR、LPACLF、MELD、ALBI和AIP新評分模型進行比較,結果顯示,PLT、LPACLF、AIP模型對HBV-ACLF患者不良預后的分辨能力優于MELD及ALBI模型,其中,PWR特異度達81.9%。因此,筆者團隊認為PLT是較為理想的HBV-ACLF預后標志物,包含PLT指標的預測模型對HBV-ACLF臨床診治和預后具有指導價值。

綜上所述,ACLF病死率高,客觀評價炎癥、肝再生及凝血指標等對準確進行預后判斷至關重要。本研究驗證了PLT與HBV-ACLF預后的相關性,認為PLT可以作為綜合評價預后的潛在指標之一,相較于MELD系列評分模型,含PLT指標的預測模型兼顧了肝臟、凝血功能及炎癥反應等情況,能夠更加準確地預測患者預后。本研究亦存在一定局限性,鑒于ACLF病因及發病機制的不同,PLT在其他病因引起的ACLF患者中的預測效能需進一步探究,后續筆者團隊擬開展大規模、前瞻性隊列研究,動態監測PLT等指標/模型的評估情況,對本研究建立新的AIP評分模型進行驗證和完善。

倫理學聲明:本研究方案于2020年7月9日經由西部戰區總醫院倫理委員會審批,批號:2020ky005。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:涂穎、李雪負責研究設計,數據收集與分析,稿件撰寫;陳美娟負責數據收集與分析;徐華謙負責數據分析,稿件修改;湯善宏負責研究設計與把控,并最終定稿。