甘油三酯血糖體質指數在反復妊娠丟失預測中的作用

薛吟霜,何英明,黃 悅,劉振冉,張 品,向卉芬

反復妊娠丟失(recurrent pregnancy loss,RPL)是指與同一性伴侶連續發生2次及以上孕 24 周內的妊娠丟失,不包括異位妊娠、葡萄胎[1]。RPL的病因復雜,且有很強的異質性,可概括為遺傳因素、生殖免疫因素、解剖因素、內分泌因素、感染因素、環境因素及不明原因性RPL。多項研究[2-5]表明肥胖、血糖及血脂代謝異常、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)與RPL密切相關。穩態模型評估胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)是目前臨床上較為廣泛使用、且評估效能較好的用于評價胰島素抵抗水平的模型。近年來有學者提出空腹甘油三酯血糖指數(triglyceride glucose index,TyG index)能夠替代HOMA-IR評估胰島素抵抗狀態[6],因此,該研究希望通過分析RPL患者空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、血脂、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)的代謝情況以及TyG指數、TyG的衍生模型TyG-BMI指數(triglyceride glucose-body mass index index,TyG-BMI index)與HOMA-IR的相關性,比較TyG指數、TyG-BMI指數、HOMA-IR對RPL的預測效能,探討TyG指數、TyG-BMI指數能否替代HOMA-IR預測RPL的發生,并提出預測截點。

1 材料與方法

1.1 病例資料與分組選擇2018年4月—2022年4月在安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心就診的573例RPL患者為RPL組,納入標準:① 年齡:21～43歲;② 與同一性伴侶連續發生2次及以上孕24周內的超聲或組織病理學支持的具有臨床意義的妊娠丟失,不包括異位妊娠及葡萄胎;排除標準:① 生殖器官畸形,如縱隔子宮、雙角子宮、弓形子宮、單角子宮、雙子宮等;② 夫妻雙方任何一方染色體數目或結構異常。對照組為同時期因男方不育因素在該中心行輔助生殖技術助孕的652例女性,納入標準為:① 年齡:20～45歲;② 男方患有嚴重少弱畸精子癥、各種因素導致的梗阻性或非梗阻性無精子癥及嚴重性功能障礙致無法同房者;排除標準:① 生殖器官畸形,如縱隔子宮、雙角子宮、弓形子宮、單角子宮、雙子宮等;② 女方染色體數目或結構異常。

1.2 實驗方法囑患者隔夜禁食空腹8 h以上,次日清晨測量身高、體質量,同時采集外周靜脈血10 ml,用于測定代謝相關生化指標,包括FPG、FINS、甘油三酯。FPG及甘油三酯使用羅氏Cobas 701型全自動生化儀及配套試劑以氧化酶法測定;FINS使用羅氏Cobas 601型電化學發光免疫儀器以化學發光免疫法測定。

1.3 代謝指標相關計算公式① 體質量指數(BMI)=體質量(kg)/身高2(m2);② HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5;③ TyG指數=Ln[TG (mg/dl)×FPG(mg/dl)/2];④ TyG-BMI指數=TyG指數×BMI。

2 結果

2.1 兩組一般資料與代謝指標的比較比較RPL組和對照組間的年齡,差異無統計學意義(P>0.05);比較相關代謝指標,RPL組的BMI、空腹血糖、甘油三酯、TyG指數、TyG-BMI指數及HOMA-IR均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);RPL組空腹胰島素較對照組增高,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料與代謝指標的比較

2.2 TyG-BMI指數、TyG指數與HOMA-IR的相關性Spearman相關分析結果提示,TyG指數、TyG-BMI指數均與HOMA-IR存在正相關關系,相關系數分別為0.442、0.505,差異有統計學意義(P<0.001)。

2.3 ROC曲線分析并比較TyG-BMI指數、TyG指數、HOMA-IR對反復妊娠丟失的預測價值ROC曲線分析結果顯示,TyG-BMI指數預測RPL發生的曲線下面積大于TyG指數及HOMA-IR預測RPL發生的曲線下面積。見表2和圖1。利用約登指數計算出TyG-BMI指數、TyG指數、HOMA-IR預測RPL發生的最佳截點及其對應敏感度、特異度、陽性及陰性預測值見表2。兩兩比較結果為TyG-BMI指數與HOMA-IR曲線下面積差異有統計學意義(P<0.05),TyG-BMI指數與TyG指數、TyG指數與HOMA-IR曲線下面積差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

圖1 TyG指數、TyG-BMI指數、HOMA-IR預測RPL發生的ROC曲線

表2 TyG指數、TyG-BMI指數、HOMA-IR對RPL發生的預測效能比較

表3 TyG指數、TyG-BMI指數、HOMA-IR曲線下面積相互比較

3 討論

RPL在育齡期夫婦中的發生率為1%～5%,嚴重危害女性的身心健康。隨著人們物質生活水平的提高,不健康的生活飲食習慣導致肥胖、糖脂代謝異常、胰島素抵抗的人群也逐年增多,這些代謝異常與RPL之間的關系被越來越多研究者關注,同時也存在很多不同的觀點。Eapen et al[2]對892 項研究中3 383例RPL患者和4 083例正常對照的數據進行系統分析后顯示,RPL患者的BMI顯著高于正常女性。Robker et al[3]的研究顯示,與BMI正常的女性相比,超重和肥胖女性卵泡液中甘油三酯、游離雄激素和 C反應蛋白水平,導致炎癥狀態和氧化應激進一步加重,同時性激素結合蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)水平也相應下降,從而影響卵母細胞的發育,并造成胚胎發育障礙,這可能與女性不孕癥及流產相關。Wei et al[4]在基于640萬例女性孕前檢查的回顧性隊列研究中表明,孕前空腹血糖水平與自然流產的發生呈正線性相關。Craig et al[5]對比74例RPL女性與正常育齡期女性非妊娠期的空腹血糖和胰島素,結果顯示RPL女性胰島素抵抗的發生率顯著增高。王蘊慧 等[7]在對比有復發性流產史和無不良妊娠史的早期妊娠孕婦的糖耐量及胰島素釋放相關指標后顯示兩者空腹血糖和空腹胰島素并無顯著差異,而復發性流產組糖負荷后血糖及胰島素峰值后延,說明其外周組織胰島素抵抗程度大于肝臟,因此,僅用空腹血糖和空腹胰島素并不能很好地評估復發性流產者的胰島素抵抗狀態。該研究表明RPL組的BMI、空腹血糖、空腹甘油三酯、HOMA-IR均高于與正常對照組,差異有統計學意義,說明RPL的發生與較高的BMI、糖脂代謝異常及胰島素抵抗密切相關,這與前述研究的一些觀點類似。而在該研究中,RPL組空腹胰島素雖較正常對照組高,但兩者的差異無統計學意義,說明僅測定空腹胰島素可能并不能充分評估RPL患者的胰島素代謝狀態,在有條件的情況下最好對RPL患者進行胰島素釋放試驗,以更好地評估是否有胰島素抵抗。

IR是指胰島素促進葡萄糖攝取和利用葡萄糖的效率降低,機體為維持血糖的穩定代償性分泌過多胰島素,導致高胰島素血癥。IR在RPL發生的作用尚不完全明顯,現有研究顯示IR引起的高胰島素血癥能夠通過干擾機體能量代謝、誘導雄激素分泌增加、血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)升高、同型半胱氨酸清除減少、氧化應激反應的發生等多方面途徑,引起卵母細胞發育障礙、子宮內膜容受性下降、胎盤血栓形成,母胎界面免疫異常,最終導致流產[8-9]。Tian et al[10]在一項107例接受輔助生殖治療的患者的隊列研究中提出,胰島素抵抗可能是獨立于肥胖和PCOS的導致自然流產的危險因素,因而胰島素代謝的評估指標可作為RPL發生的預測指標。

評估胰島素代謝狀態的金標準是“正常血糖高胰島素鉗夾試驗”,但因其操作流程繁雜,技術要求高,且價格昂貴,使得這種評估手段很難在日常診療中廣泛開展,因此一些專家學者提出了許多簡易模型用來評估IR,其中HOMA-IR是國內外最為廣泛使用的模型之一。Guerrero-Romero et al[11]提出使用公式Ln[TG (mg/dl)×FPG(mg/dl)/2]計算出的甘油三酯-空腹血糖指數(TyG)指數可作為IR的評價指標。有研究[12-13]表明TyG指數及其相關衍生模型評估胰島素代謝水平的效能較HOMA-IR相當甚至更準確,現多被用于預測代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、心腦血管疾病、動脈粥樣硬化等疾病的發生、預后及相關疾病的危險分層。在女性生殖方面,TyG指數多被用于妊娠期糖尿病、多囊卵巢綜合征等的相關研究,而其與RPL關系的研究仍為空白。該研究首次探討了TyG指數及其衍生模型TyG-BMI指數在RPL患者中的應用,Spearman相關分析結果提示TyG指數、TyG-BMI指數與HOMA-IR呈顯著正相關,說明TyG指數、TyG-BMI指數可以作為HOMA-IR之外評估RPL患者胰島素代謝狀態的另一指標。此外,為探究IR相關評價指標在RPL患者中的預測效能,該研究采用ROC曲線對TyG-BMI指數、TyG指數、HOMA-IR進行了分析,結果顯示3種評價指標的曲線下面積差異均有統計學意義,曲線下面積比較結果為:TyG-BMI指數>TyG指數>HOMA-IR,兩兩比較后顯示TyG-BMI指數與HOMA-IR間的差異有統計學意義。說明3種IR評價指標對RPL的發生均有預測價值,其中TyG-BMI指數的預測效果顯著優于HOMA-IR。ROC曲線顯示當TyG-BMI指數為172.3時對RPL發生的預測價值最高,預測敏感度較高(75.7%),但特異度較低(37.06%),說明這一指標診斷RPL易造成誤診,但對于更好地預防RPL發生發展有積極意義。

綜上所述,該研究表明RPL患者較正常女性更易出現超重、血糖血脂及胰島素代謝異常的情況。TyG指數、TyG-BMI指數可以作為HOMA-IR之外評估RPL患者胰島素代謝狀態的指標,且TyG-BMI指數預測RPL發生的效能較HOMA-IR更高。因此,建議對RPL患者常規進行BMI、血糖、血脂及胰島素水平等代謝指標的測定,當檢測手段不足時,可采用TyG-BMI指數評估胰島素抵抗狀態,及時診斷并治療糖耐量、血脂異常及胰島素抵抗等代謝問題,有利于防止再次妊娠丟失的發生。