兒童肥胖癥糖代謝狀態(tài)的再探討

彭 武,劉德云,楊琍琦,余 月

隨著經(jīng)濟社會發(fā)展,中國居民肥胖患病率呈快速增長趨勢。兒童的肥胖率持續(xù)上升,6～17歲兒童肥胖的患病率分別由1991—1995年的1.7%上升至2011—2015年的6.8%[1]。與肥胖密切相關(guān)的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和2型糖尿病風(fēng)險越來越受到重視。肥胖兒童糖代謝異常的風(fēng)險較高,其糖代謝狀態(tài)的量化指標(biāo)和臨床特點尚需進一步闡明。該研究將量化描述肥胖兒童的糖代謝狀態(tài),為肥胖兒童預(yù)防2型糖尿病提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2016年1月—2022年8月在該院兒科初診的肥胖兒童266例作為研究對象,符合單純性肥胖癥診斷,未特殊干預(yù),為肥胖組,分為輕中度肥胖組、重度肥胖組。年齡6.0～14.0歲,中位年齡9.9歲,男性155例,女性111例。同期在該院健康體檢的非肥胖兒童200例列為對照組,年齡6.8～14.0歲,中位年齡9.6歲。

1.2 試劑與儀器全自動糖化血紅蛋白分析儀HA-8180儀器和配套原裝試劑均購自日本京都Arkray公司;601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和原裝試劑均購自瑞士巴塞爾Roche公司;Coulter AU5800自動生化分析儀和配套原裝試劑均購自美國Beckman公司。

1.3 方法

1.3.1專科體檢 按標(biāo)準(zhǔn)方法、使用標(biāo)準(zhǔn)儀器測量身高、體質(zhì)量,檢查有無黑棘皮病。

1.3.2實驗室檢查 肥胖組患者空腹8～10 h后,清晨測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS),口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰島素釋放試驗(insulin release test,IRT)檢查,50%葡萄糖1.75 g/kg(最大量75 g)用適量水稀釋后口服,糖負(fù)荷后30、60、120、180 min分別采靜脈血及時送檢血糖、胰島素。HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FINS(μU/ml)]/22.5;QUICKI=1/[log(I0)+log(G0)][2],數(shù)值越高,胰島素敏感性越高,胰島素抵抗越輕[3]。胰島素峰值/空腹胰島素的比值=Ip/I0[4]。200例對照組除OGTT、IRT,其他檢查同肥胖患者。

1.3.3判斷標(biāo)準(zhǔn) BMI超過BMI標(biāo)準(zhǔn)曲線95%定義為肥胖。實測體質(zhì)量超過標(biāo)準(zhǔn)身高的體質(zhì)量的20%～30%、30%～50%、>50%分別為輕度肥胖、中度肥胖、重度肥胖。糖代謝狀態(tài):糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT)、空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)、糖耐量減低(impaired glucose tolerance,IGT)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。糖尿病前期:IFG、IGT、單純HbA1c介于6.0%～6.4%之間。HOMA-IR值≥3.16定義為IR[5]。

2 結(jié)果

2.1 肥胖組糖代謝基本情況肥胖組266例,輕度肥胖39例,中度肥胖136例,重度肥胖91例。2型糖尿病4例(占1.50%),糖尿病前期44例(占16.54%),糖耐量正常218例(占81.95%)。黑棘皮病115例(占43.23%),黑棘皮征陰性151例(占56.77%)。IR 148例(占55.64%),非IR 118例(占44.36%)。糖尿病前期的構(gòu)成情況見圖1。

圖1 糖尿病前期的構(gòu)成情況[n(%)]

2.2 肥胖組與對照組糖代謝指標(biāo)比較肥胖組體質(zhì)量、BMI、FINS、HOMA-IR、HbA1c大于對照組,QUICKI小于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),FPG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.423)。兩組HbA1c差值95%CI:0.27%(0.089%,0.200%)。見表1。

表1 肥胖組與對照組的糖代謝指標(biāo)的比較

2.3 不同程度肥胖的糖代謝指標(biāo)比較重度肥胖組BMI、FINS、HOMA-IR大于輕中度肥胖組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),Ip/I0小于輕中度肥胖組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018),FPG、QUICKI、HbA1c、2hPG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同程度肥胖兒童糖代謝指標(biāo)的比較

2.4 不同程度肥胖的IRT胰島素分泌高峰時間約70%肥胖兒童的胰島素峰值出現(xiàn)在糖負(fù)荷30～60 min,約30%胰島素峰值延遲至120～180 min,3例糖負(fù)荷后未出現(xiàn)胰島素高峰。見表3。

表3 不同程度肥胖兒童的IRT胰島素分泌高峰時間的分布[n(%)]

2.5 輕中度肥胖組與重度肥胖組IR發(fā)生率的比較輕中度肥胖組IR發(fā)生率為52.6%,重度肥胖組為61.5%,兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.950,P=0.163)。見表4。

表4 輕中度肥胖組與重度肥胖組IR發(fā)生率的比較[n(%)]

2.6 糖尿病前期的Logistic回歸排除4例糖尿病,非糖尿病的262例肥胖兒童,以糖尿病前期為因變量,納入年齡、性別、BMI、體質(zhì)量、黑棘皮病進行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:年齡(OR=1.13,95%CI:0.90～1.43,P=0.298)、性別(OR=0.49,95%CI:0.23～1.03,P=0.060)、BMI(OR=1.05,95%CI:0.89～1.24,P=0.579)、體質(zhì)量(OR=1.01,95%CI: 0.96～1.06,P=0.644)、黑棘皮病(OR=1.24,95%CI:0.52～2.96,P=0.624)對糖尿病前期的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 肥胖兒童糖尿病前期Logistic 回歸分析(n=262)

2.7 BMI與糖代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析BMI與FPG無相關(guān)性,BMI與FINS、HOMA-IR、2hPG、HbA1c呈正相關(guān),與QUICKI、Ip/I0呈負(fù)相關(guān)。見表6。

表6 BMI與糖代謝指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

糖尿病前期與糖尿病是肥胖兒童主要的糖代謝異常狀態(tài)。使用HbA1c定義的糖尿病前期,國際上有兩種標(biāo)準(zhǔn)分別采用HbA1c 6.0%～6.4%和5.7%～6.4%作為判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。據(jù)此該研究4例單純HbA1c介于6.0%～6.4%但FPG及OGTT正常的患者納入糖尿病前期的病例。

約20%肥胖兒童患者為糖尿病前期及T2DM。1995—2010年中國14個醫(yī)療中心的兒童糖尿病統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,肥胖兒童糖代謝異常的檢出率達(dá)28.26%[7]。一項對國內(nèi)7個城市兒童青少年心血管代謝危險因素調(diào)查[8],以空腹血糖≥5.6 mmol/L為高血糖標(biāo)準(zhǔn),高血糖檢出率為24.4%。土耳其一項860例超重肥胖兒童的研究[9],IGT、IFG和T2DM患病率分別為14.4%、2.2%和3.7%,70.5%存在IR。糖代謝正常發(fā)展為T2DM,β細(xì)胞功能經(jīng)過以下階段:正常期、代償期、失代償期和衰竭期。胰島β細(xì)胞代償期,因IR而胰島素分泌代償性增加,FPG尚維持正常,但IGT可能已存在,至失代償期胰島素分泌逐漸減少,FPG升高,最終T2DM發(fā)病。未經(jīng)特殊干預(yù)的肥胖兒童的糖代謝異常患病率大致遵循:IGT>IFG>T2DM,該研究結(jié)果與此相符。

IR指機體靶細(xì)胞的胰島素受體對胰島素失去正常敏感性的狀態(tài)。瘦弱兒童也可能存在IR和糖調(diào)節(jié)受損[10]。肥胖組FINS、HOMA-IR大于對照組,QUICKI小于對照組,初診時肥胖兒童已有IR和胰島素敏感性下降。肥胖組HbA1c輕微高于對照組,可能與IFG、T2DM病例的貢獻有關(guān)。兩組FPG水平相當(dāng)與肥胖兒童胰島β細(xì)胞的代償分泌有關(guān),如肥胖者胰島β細(xì)胞功能繼續(xù)下降,FPG將逐漸上升。HbA1c、FPG在兩組的差異性不同步,與樣本量偏小有關(guān),也可能存在其他未被認(rèn)識的原因。Staimez et al[11]報道HbA1c與FPG不相符現(xiàn)象,可能涉及到紅細(xì)胞壽命差異等原因。

不同肥胖程度比較顯示IR程度與肥胖程度同步,重度肥胖者呈現(xiàn)更高的胰島素代償性分泌水平。Ip/I0隨肥胖程度加重而減小,反映隨肥胖程度加重胰島儲備功能受損的趨勢,是胰島β分泌功能受損的敏感指標(biāo)。高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)是國際上認(rèn)可的評價IR的金標(biāo)準(zhǔn),但難以大規(guī)模用于臨床。HOMA-IR和QUICKI對評價IR則較易實現(xiàn),二者均以(FPG×FINS)乘積為核心,與高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)有良好的相關(guān)性。兩組QUICKI和HOMA-IR的差異性不一致,其可能原因:QUICKI是對(FPG×FINS)進行對數(shù)和倒數(shù)轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)化后組間數(shù)據(jù)差異明顯縮小;樣本量偏小等。輕中度肥胖組、重度肥胖組IR發(fā)生率均接近60%,可見肥胖兒童普遍存在IR,與肥胖程度無明顯關(guān)系。黑棘皮病患者存在IR,但黑棘皮病與IR的相關(guān)性不足以使其成為IR的篩查工具[12]。肥胖組黑棘皮病115例,IR者148例,提示不是IR都有黑棘皮病表現(xiàn)。IRT可以評估糖負(fù)荷狀態(tài)的胰島素分泌功能。正常人糖負(fù)荷后胰島素分泌增多,一般30～60 min出現(xiàn)分泌高峰,180 min后恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。該研究表明約30%患者IRT存在胰島素分泌曲線高峰延遲,符合肥胖者IR及胰島素代償性分泌增多的特點,也有糖負(fù)荷后缺少胰島素分泌高峰的個例,此類患者胰島分泌功能可能已受損。

Shelley et al[13]研究指出,青少年未確診的糖尿病前期患病率約在3.3%～14.3%。糖尿病前期或T2DM往往是無癥狀的,生化檢測有助于更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)。Logistic回歸提示BMI、黑棘皮病OR值大于1,為糖尿病前期促進因素,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。無論肥胖程度如何、有無黑棘皮病,肥胖兒童需常規(guī)評估糖代謝狀態(tài),建議聯(lián)合FPG、HbA1c、OGTT檢查。肥胖兒童BMI與部分糖代謝指標(biāo)呈弱相關(guān),BMI越大,趨勢上IR越嚴(yán)重,胰島素敏感性越差。BMI與FPG無相關(guān)性,單獨檢測血糖很容易漏診血糖正常的糖代謝異常者。

綜上所述,肥胖兒童約60%發(fā)生IR,約20%初診已是糖尿病前期及T2DM。輕度肥胖兒童專科就診率低,對該研究的結(jié)論會有一定影響。提高人們對肥胖兒童的糖代謝異常認(rèn)識,有助于T2DM的預(yù)防。