阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療老年急性髓系白血病效果觀察

朱雯雯 王宏強 薛宏怡 邱 雷

急性髓系白血病（AML）是一種惡性的髓系造血干細胞疾病，發(fā)病率隨年齡增長呈增高趨勢，而老年AML是常見類型，早期病死率較高，預(yù)后較差。近幾十年來，臨床對老年AML患者的治療效果并無明顯提高[1]，如何選擇適合患者的化療方案，使其從中獲益非常關(guān)鍵。本研究擬尋找新的更有效或更易被耐受的化療方案，以提高患者生存期。

1 資料與方法

1.1 對象與分組 回顧性分析我院2017年1月至2021年10月新診斷的非高危老年AML患者80例臨床資料。納入標準：年齡≥60歲；患者均經(jīng)骨髓細胞形態(tài)學、免疫分型、染色體等相關(guān)檢查確診，診斷標準參照AML指南[2]。排除標準：合并其他類型惡性血液病或其他組織的惡性腫瘤；患者未完成全部化療方案（失訪）、依從性差或隨訪資料不完整等。本方案符合世界醫(yī)學會制定的《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，患者均簽署知情同意書。按治療方案不同，分為觀察組31例與對照組49例。

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組 注射用阿扎胞苷：皮下注射，每個療程28天，第1～7天75 mg/m2，每日1次，連用7天后，第8～28天無需用藥。維奈克拉片：口服，第1個療程，第1天，100 mg/次；第2天，200 mg/次；第3～28天，400 mg/次，其后所有療程第1～28天，400 mg/次。28天為1個周期。

1.2.2 對照組 注射用地西他濱：靜脈滴注，20 mg/m2，每日1次，第1～5天。高三尖杉酯堿注射液：靜脈滴注，2 mg/m2，第1～5天；或注射用鹽酸阿柔比星：靜脈滴注，20 mg/m2，每日1次，隔日1次，共給藥4次。注射用阿糖胞苷：皮下注射，20 mg/m2，每12小時1次，連續(xù)7～14天。重組人粒細胞刺激因子注射液：皮下注射，150 μg，每12小時1次，連續(xù)14天，白細胞計數(shù)＞20×109/L時停用。

兩組化療期間均給予支持治療及營養(yǎng)支持等。治療期間監(jiān)測心臟功能指標，給予必要的保護心臟功能藥物。有效者繼續(xù)重復(fù)原方案化療兩個療程，無效者不再重復(fù)原方案。2～4個療程后，兩組均根據(jù)危險度分層進一步鞏固治療或造血干細胞移植等治療。

1.3 觀察指標 兩組治療兩個療程后評估療效及觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 近期療效判定標準 根據(jù)骨髓細胞學結(jié)果，應(yīng)用流式細胞術(shù)檢測微小殘留病灶。完全緩解：患者白血病癥狀及體征消失，外周血中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，骨髓原粒細胞（原單+幼單）≤5%，無髓外白血病。部分緩解：骨髓原始細胞（原單+幼單）在5%～20%，血象檢查中1項未達完全緩解標準。未緩解：臨床癥狀未減輕，甚至加重，骨髓內(nèi)幼稚細胞＞20%。疾病進展：從患者確診時間作為隨訪開始時間，統(tǒng)計隨訪第1年時兩組疾病進展情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男11例，女20例；年齡65～73歲，平均（68.5±2.2）歲；細胞形態(tài)學分型：M1型2例（6.5%），M2型18例（58.1%），M4型3例（9.7%），M5型8例（25.8%）。對照組男19例，女30例；年齡64～72歲，平均（67.7±2.3）歲；細胞形態(tài)學分型：M1型3例（6.1%），M2型29例（59.2%），M4型5例（10.2%），M5型12例（24.5%）。

2.2 兩組近期療效比較（表1） 觀察組完全緩解率明顯高于對照組。

表1 兩組近期療效比較 [例（%）]

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)比較（表2） 觀察組血小板減少及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均明顯低于對照組。

表2 藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較 [例（%）]

2.4 兩組疾病進展比較 隨訪第1年時，對照組疾病進展43例（87.8%），中位無進展生存期4個月，1年無進展生存6例（12.2%）。觀察組：疾病進展13例（41.9%），中位無進展生存期7個月，1年無進展生存18例（58.1%）。

3 討論

老年AML患者治療難度大且預(yù)后差。究其原因：此類患者自身體能偏差，治療過程中易對化療藥物不耐受或并發(fā)嚴重感染，加上多有基礎(chǔ)性疾病，如存在重要器官的功能不全，可能影響機體對藥物的代謝及耐受性；腫瘤生物學特點方面，老年AML患者中有預(yù)后不良核型的比例較高。多數(shù)老年AML患者有不良細胞遺傳學改變，繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征、存在耐藥基因MDR1高表達。JABBOUR等[3]研究顯示，年齡＞75歲、一般情況差、存在臟器功能異常、既往有血液學異常（＞12個月）、有高危細胞遺傳學等是老年AML患者不良預(yù)后的主要影響因素。

臨床對老年AML患者的治療尚缺乏統(tǒng)一有效的策略[4]，但有多種誘導(dǎo)緩解的化療方案。對于一般情況較好、無嚴重臟器合并癥的老年AML患者，予以蒽環(huán)類柔紅霉素+阿糖胞苷為核心的標準誘導(dǎo)緩解化療方案，可獲得比小劑量化療、支持治療等方案更佳的療效及預(yù)后。對于60～65歲的AML患者，高劑量的化療可獲得更明顯的完全緩解率、無病生存期、總生存期[5]。可見年齡不是老年AML患者化療方案制定的主要依據(jù)，能耐受才能帶來高緩解率和高無病生存期。指南推薦，在不適合于標準化療的AML患者應(yīng)用地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案[5]。

《NCCN臨床實踐指南》推薦將維奈克拉、阿扎胞苷用于不適合強化化療條件的老年AML患者。阿扎胞苷是具有對DNA及RNA雙重作用的去甲基化藥物。維奈克拉是抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤因子-2的選擇性小分子抑制劑。阿扎胞苷等治療骨髓增生異常綜合征的療效明確，但用于老年AML患者的治療尚無太多的臨床數(shù)據(jù)。宗李紅等[6]研究顯示，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷是治療復(fù)發(fā)難治性AML的一種新選擇。王淡瑜等[7]研究顯示，維奈托克聯(lián)合阿扎胞苷方案治療老年復(fù)發(fā)AML患者緩解率高、耐受性好。

本文結(jié)果顯示，觀察組完全緩解率、1年無進展生存率高于對照組，疾病進展、血小板減少及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均低于對照組。可見維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療初治老年AML患者安全有效，患者耐受性良好。分析原因：可能是通過T細胞途徑改善患者的免疫功能[8]，故延長了1年無進展生存率。對于不宜標準化療方案的老年AML患者可經(jīng)阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉化療方案治療，有助于減輕藥物相關(guān)不良反應(yīng)及改善無進展生存率。