白塞病合并中樞性尿崩癥1例并文獻復(fù)習(xí)

黃林麗 朱豐林 劉春紅 杰東 甘建平 吳斌

[摘要] 白塞病是一種反復(fù)發(fā)作的炎癥性自身免疫性疾病，該病可累及黏膜、皮膚、眼睛、消化道、神經(jīng)、心臟、肺臟、腎臟、關(guān)節(jié)、附睪等多系統(tǒng)損害。中樞性尿崩癥是一種臨床綜合征，臨床主要表現(xiàn)為多飲、多尿、煩渴、低滲透壓尿。白塞病合并中樞性尿崩癥在臨床發(fā)病率極低，臨床易誤診、誤治。筆者結(jié)合相關(guān)文獻對白塞病合并中樞性尿崩癥的臨床表現(xiàn)、機制、診斷、治療進行總結(jié)，以提高臨床對該病的認識。

[關(guān)鍵詞] 白塞病；中樞性尿崩癥；臨床表現(xiàn)；診療

[中圖分類號] R593.2? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.033

白塞病（Behcet's disease，BD）是一種反復(fù)發(fā)作的炎癥性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制目前仍不明確，可能與遺傳、免疫異常、感染、生活環(huán)境等因素密切相關(guān)。白塞病好發(fā)于30～40 歲的青年人，40歲以后發(fā)病率較罕見[1]，該病可導(dǎo)致黏膜、皮膚、眼睛、消化道、神經(jīng)、心臟等多系統(tǒng)損害[2]。中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus，CDI）是一種臨床綜合征，其是由于下丘腦或垂體后葉血管加壓素能神經(jīng)元的喪失或功能受損，導(dǎo)致精氨酸加壓素的合成和（或）分泌受損，精氨酸加壓素缺乏又導(dǎo)致無法濃縮尿液和過多的腎臟水分流失，最終導(dǎo)致以低滲性多尿伴代償性口渴為主的臨床表現(xiàn)[3]。多種病因可引起CDI 的神經(jīng)元破壞，通常是由腫瘤對血管加壓素能神經(jīng)元的解剖學(xué)破壞、創(chuàng)傷性腦損傷或神經(jīng)外科干預(yù)導(dǎo)致的創(chuàng)傷性損傷及精氨酸加壓素分泌神經(jīng)元的自身免疫性破壞三種病因發(fā)展而來。此外，在兒童時期還會發(fā)生由精氨酸加壓素基因突變引起的家族性中樞性尿崩癥[4]。目前為止關(guān)于BD 合并CDI的報道非常少見，在臨床中極易誤診、誤治，本文報道1 例該病患者，以提高臨床醫(yī)生對此類疾病的認識。

1 病例資料

患者，女性，31 歲，2021 年7 月29 日就診，以反復(fù)口腔、外陰潰瘍1 年余為主訴。患者1 年余來無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)口腔潰瘍及外陰潰瘍3 次以上，并呈進行性加重。在外院查免疫球蛋白E134.00IU/ml，紅細胞沉降率27mm/h，抗內(nèi)皮細胞抗體1：320P 陽性。結(jié)核T 細胞檢測、艾滋病毒篩查、血管炎抗體譜、抗核抗體譜、抗β2 糖蛋白1 抗體測定陰性，陰道鏡檢查提示外陰白色病變，全身PET/CT檢查未見異常。患者為進一步治療，來重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科就診，門診以“白塞氏病？”收住入院。入院癥見：患者口腔、外陰潰瘍伴疼痛明顯，口干、眼干、小便量多，每日約3～4L，無尿急尿痛，無眼紅眼痛、視力減退，無結(jié)節(jié)性紅斑、丘疹性膿皰。無外傷史，無家族遺傳史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，心肺腹未見明顯異常。口腔及牙齦黏膜可見數(shù)個黃豆大小潰瘍，界清，潰瘍面為白色，潰瘍周圍黏膜充血呈紅暈狀。外陰可見散在粟粒樣大小不等潰瘍，局部潰瘍面可見白色分泌物。入院查體：紅細胞沉降率30mm/h，血常規(guī)、尿液分析、糞便常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、D-二聚體、大便隱血試驗、心肌酶譜、抗CCP 抗體、類風(fēng)濕因子、C 反應(yīng)蛋白、補體C3、C4、免疫球蛋白、人類免疫缺陷病毒初篩、結(jié)核抗體、血清IgG4 未見異常。唇腺活檢及免疫組化示：少量淋巴細胞浸潤（<50 個/4mm2）、IgG4 陰性。針刺反應(yīng)陰性。

患者病程1 年余，反復(fù)出現(xiàn)口腔、外陰潰瘍3次以上，并呈進行性加重。根據(jù)BD2014 年歐洲國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者癥狀、查體及相關(guān)檢查，并排除干燥綜合征、副腫瘤綜合征、結(jié)核感染、免疫球蛋白G4 相關(guān)性疾病，故診斷為BD。治療上，予甲潑尼龍片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020224，生產(chǎn)單位：天津天藥藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：4mg）每次12mg，口服，1 次/d；沙利度胺片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32026129，生產(chǎn)單位：常州制藥廠有限公司，規(guī)格：25mg）每次50mg，口服，1 次/d；甲氨蝶呤（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22022674，生產(chǎn)單位：通化茂祥制藥有限公司，規(guī)格：2.5g）片7.5mg，口服，1 次/周；輔以康復(fù)新液外用，予藥物治療后，患者尿多情況仍存在且日益加重，還出現(xiàn)口渴煩躁，多飲，每日飲水量4～6L 左右，尿量與飲水量相當(dāng)。復(fù)查尿液分析提示尿比重為1.002，轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科，查生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、性腺激素、催乳素、甲狀腺激素正常，尿液分析提示尿比重為1.001；鞍區(qū)磁共振增強成像：①垂體上垂體柄旁T1WI 高信號，考慮神經(jīng)垂體異位②垂體右份小結(jié)節(jié)，微腺瘤待排。禁水加壓試驗陽性。結(jié)合患者BD 病史、癥狀及相關(guān)檢查、試驗，并排除腎性尿崩癥、原發(fā)性煩渴、藥物不良反應(yīng)等其他導(dǎo)致尿崩癥可能性疾病，診斷考慮BD 合并CDI。治療方面，在前方案基礎(chǔ)上加予醋酸去氨加壓素片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090426，生產(chǎn)單位：輝凌制藥有限公司，規(guī)格：0.1mg）每次0.1mg，3 次/d，治療9d 后，患者尿崩癥好轉(zhuǎn)。后患者至本院門診規(guī)律復(fù)診，持續(xù)逐漸減量甲潑尼龍片劑量，其余藥物劑量不變，現(xiàn)患者無明顯口腔、外陰潰瘍及眼干，煩渴、多飲、多尿控制可。門診多次復(fù)查血沉、尿比重正常。

2 討論

2.1 BD 合并CDI 尿崩癥的臨床表現(xiàn)

BD 臨床上常見癥狀是復(fù)發(fā)性口腔及生殖器潰瘍、眼部炎癥及皮疹。BD 的口腔潰瘍通常表現(xiàn)很輕微，它們的直徑通常<1cm，位于臉頰、嘴唇、舌頭和牙齦的黏膜內(nèi)層[1]。生殖器潰瘍通常位于男性陰囊和女性大陰唇上，約2/3 的患者出現(xiàn)較大的瘢痕表現(xiàn)。眼部病變在BD 中的發(fā)病率約為45%～90%[5]，包括結(jié)膜潰瘍、鞏膜外層炎、葡萄膜炎、神經(jīng)眼科表現(xiàn)、視網(wǎng)膜血管炎。其中葡萄膜炎和神經(jīng)眼科表現(xiàn)是威脅視力的疾病，預(yù)后較差。BD患者經(jīng)常出現(xiàn)丘疹膿皰性病變，研究發(fā)現(xiàn)其病變常見于腿部，會持續(xù)到老年[1]。除了上述常見癥狀外，BD 還易累及合并關(guān)節(jié)、肌肉、血管、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、附睪等其他疾病表現(xiàn)。BD 累及的關(guān)節(jié)炎通常是一種復(fù)發(fā)性、非變形性單關(guān)節(jié)炎或少關(guān)節(jié)炎[6]。當(dāng)累及肌肉時，則主要表現(xiàn)為纖維肌痛，給患者帶來極大的痛苦。BD 也會累及動靜脈形成血管炎，主要包括視網(wǎng)膜血管炎、腸系膜動脈血管炎、血管周圍炎癥和大腦中的毛細血管或靜脈受損，及中性粒細胞或淋巴細胞性血管炎[7]。BD 中神經(jīng)系統(tǒng)受累相對較少，發(fā)病率約2.3%～38.5%[5]，約75%的神經(jīng)系統(tǒng)受累患者有實質(zhì)神經(jīng)系統(tǒng)病變，表現(xiàn)為偏癱、構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)、顱神經(jīng)病變和急性或亞急性發(fā)作的嚴(yán)重頭痛。BD 累及胃腸道病變的主要癥狀是排便習(xí)慣改變、體質(zhì)量減輕、腹痛、腹瀉和胃腸道出血[8]。

2.2 BD 合并CDI 的發(fā)病機制

BD 合并CDI 具體發(fā)病機制尚不明確，但既往文獻里其病機制的推測是以影像學(xué)研究進展為基礎(chǔ)，且主要依據(jù)下丘腦、垂體的異常變化。2003 年的文獻報道，Szymajda 等[9]認為其可能是BD 通過血管機制導(dǎo)致的CDI，說明患者腦部磁共振成像（magneticresonance imaging，MRI）示橫竇血栓形成，垂體后葉缺乏高強度信號，其認為BD 會累及血管系統(tǒng)，導(dǎo)致血管損傷，出現(xiàn)毛細血管、小靜脈、靜脈及動脈炎。除了影像學(xué)研究外，Iwama 等[10]通過免疫學(xué)和分子技術(shù)發(fā)現(xiàn)rabphilin-3A是與CDI相關(guān)的活檢證實的漏斗小管垂體炎患者的主要自身抗原，且僅在垂體后葉和下丘腦血管加壓素神經(jīng)元中表達，不在垂體前葉表達。本文報道的病例患者鞍區(qū)MRI 提示垂體后份未見確切T1WI 高信號神經(jīng)垂體及垂體柄稍見可疑增粗，可能與BD 通過血管機制導(dǎo)致的CDI有關(guān)，但鞍區(qū)MRI 也提示垂體上份垂體柄旁見小斑片狀T1WI 稍高信號，與正常垂體強化相仿，考慮可能是神經(jīng)垂體異位，因此，BD 累及垂體后葉異常，不僅表現(xiàn)在垂體后葉無正常明亮信號，也可能表現(xiàn)為神經(jīng)垂體異位。

2.3 BD 合并CDI 的診斷

最新的BD2014 年歐洲國際標(biāo)準(zhǔn)[11]：①眼部病變2 分；②生殖器潰瘍2 分；③口腔潰瘍2 分；④皮膚損害1 分；⑤神經(jīng)系統(tǒng)損害1 分；⑥血管表現(xiàn)1分；⑦針刺反應(yīng)陽性1 分，其中滿足評分總和≥4 分即可診斷為BD。本例患者根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)的②③項總分為4 分，故可診斷為BD。

本例患者無家族遺傳史和外傷史，對于垂體前葉的小結(jié)節(jié)占位情況患者無明確的頭痛、視力降低等占位性病變，且查各激素結(jié)果正常，因此排除家族遺傳、創(chuàng)傷、占位性病變引起的CDI 可能。結(jié)合患者BD 病史，因此推測患者的CDI 可能是BD 此種自身免疫性疾病累及發(fā)展而來。但BD 合并CDI 目前僅國外有少數(shù)病例文獻報道，并沒有明確的診斷依據(jù)及病理學(xué)研究。不過有文獻報道[12]自身免疫性尿崩癥患者經(jīng)蝶竇垂體活檢可見垂體后葉和漏斗有大量浸潤淋巴細胞和一些漿細胞，并在疾病發(fā)展后期出現(xiàn)纖維化[10]，因此后續(xù)抗體檢測可能更加需要完善。

2.4 BD 合并CDI 的治療

根據(jù)本例患者具體病情使用了沙利度胺、甲氨蝶呤兩種免疫抑制劑及甲潑尼龍激素治療，輔以康復(fù)新液外用通利血脈、養(yǎng)陰生肌，可以有效緩解患者口腔、生殖器潰瘍癥狀。對于CDI 的治療，據(jù)報道，充足的補液、基礎(chǔ)疾病的治療和去氨加壓素給藥是治療CDI 的主要手段[13]。而針對BD 合并的CDI，根據(jù)國外相關(guān)病例文獻報道[9，14-15]，給予去氨加壓素治療后尿崩癥狀均有好轉(zhuǎn)。因此，針對本例患者的復(fù)雜病情表現(xiàn)，臨床將BD 的免疫抑制、激素治療和尿崩癥的改善排尿治療結(jié)合，能有效地控制和改善患者病情，但在CDI 急性脫水期時，應(yīng)注意及時補液，避免引起高鈉血癥。

綜上所述，通過對本例病例的報道及文獻復(fù)習(xí)，旨在其發(fā)病機制和診治提供新思路。

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（收稿日期：2022–08–16）

（修回日期：2023–02–18）