淺談制藥企業數據完整性建設之時間管理

摘 要 本文根據制藥企業的數據完整性建設趨勢，分析制藥國際化道路上各法規和指南中對時間戳的管理要求，結合制藥企業的特點，給出時間同步的實現方法和在實踐中應關注的事項，用以提高制藥企業時間管理水平，促進數據完整性。

關鍵詞 數據完整性 時間管理 時間同步 時間戳

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2023）07-0060-05

引用本文 王靜. 淺談制藥企業數據完整性建設之時間管理[J]. 上海醫藥， 2023， 44（7）： 60-64.

Time management of data integrity construction in pharmaceutical enterprises

WANG Jing

（Shanghai SPH Zhongxi Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201806， China）

ABSTRACT The management requirements of timestamps in various regulations and guidelines on the road of pharmaceutical internationalization were analyzed according to the trend of data integrity construction of pharmaceutical enterprises， and the implementation method of time synchronization and the matters needing attention in practice were presented by combination of the characteristics of pharmaceutical companies， so as to improve the time management level of pharmaceutical enterprises and promote data integrity.

KEY WORDS data integrity； time management； time synchronization； timestamp

近年來，國家集采、藥品上市許可持有人制度、新版《藥品管理法》等政策與法律法規不斷推進了我國制藥企業創新發展，也不斷提高了質量管理水平。同時，在工業4.0的技術發展趨勢下，無論是傳統制藥企業還是新型創新型制藥企業都在采用多種方法優化工藝和生產流程，智能化、科學化管理藥品生產全流程，向價值鏈高端進發。各國藥品監管機構及主流醫藥組織也陸續出臺法規、行動指南等規范藥品全生命周期的數據可靠性管理[1]。中國制藥企業要在國際藥品市場上發揮更大作用，勢必要提高數據的完整性。2020年12月1日起實施的《藥品記錄與數據管理要求（試行）》，2022年6月27日國家藥品監督管理局信息中心、食品藥品審核查驗中心發布《疫苗生產檢驗電子化記錄技術指南（試行）》，均提示著制藥企業數據完整性的管理已進入到國家重點監督層面。

1 藥品生產的數據完整性與時間同步

數據完整性是指數據的準確性和可靠性，用于描述存儲的所有數據值均處于客觀真實的狀態[2]。制藥企業數據完整性是指遵循ALCOA+原則，該原則定義了數據應具有可歸因性（attributable）、易讀性（legible）、同時性（contemporaneous）、原始性（original）、準確性（accurate），同時也應具有完整性（complete）、一致性（consistent）、持久性（enduring）、可獲得性（available when needed）[3]。制藥企業無論是流水線生產和獨立式生產都需要通過時間管理（時間同步）保證數據記錄的完整性，以用于質量回溯、質量保證（quality assurance， QA）措施和問題重現。越來越多的制藥企業開始使用計算機化系統來完成生產、檢驗等環節，并逐步建立起藥品信息化追溯體系[4]。計算機化系統時間，即時間戳，作為重要數據，其管理顯得非常重要。

1.1 各國關于時間管理的要求

我國《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》規定批生產記錄的內容應當包括“生產以及中間工序開始、結束的日期和時間”；《藥品記錄與數據管理要求（試行）》要求“保證記錄時間與系統時間的真實性、準確性和一致性”，要求用戶登錄管理中記錄操作時間并進行“時間戳的變更或修改”的操作權限控制。

《美國聯邦法規》（Code of Federal Regulations， CFR）第21篇《食品和藥品》要求“使用安全的、計算機產生的、時間印記的審核跟蹤，以便獨立地記錄操作者登錄和建立、修改或刪除電子記錄的行為的日期和時間”。

歐洲化學工業委員會下的活性藥物成分委員會（Active Pharmaceutical Ingre-dients Committee， APIC）《基于風險的數據完整性管理實踐指南》要求“時間日期設置進行權限控制”，且一條具體數據的元數據須包括準確的時間戳。

1.2 時間同步管理的要素分析

目前各國法規和指南均對時間戳提出了相關要求，并在藥物非臨床研究質量管理規范（good laboratory practice， GLP）、藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice， GCP）、藥品生產質量管理規范（good manufacturing practice， GMP）等生命科學行業良好實踐指南和法規檢查活動中關注該項內容（這些生命科學行業良好實踐指南和法規檢查活動通用縮寫為GxP），但目前國際上暫無具體、統一的要求用于指導制藥企業。

1.2.1 時間同步管理的范圍

制藥企業在日常生產、檢驗、存儲、運輸過程中使用到的系統、設備、儀器及時鐘，均會涉及時間的顯示與記錄。企業自身應該根據時間記錄的要求和可執行性進行確定時間同步的受控范圍，一方面要明確哪些部件上顯示的時間須做同步處理，另一方面要確定某一部件上顯示的時間可以用于哪些事件來使用。

1.2.2 標準時間與權限分配

時間同步應先確定標準時間，并使用標準時間對管理范圍內的時鐘進行時間同步。只有系統管理員才應具備足夠的權利進行時間同步管理相關設置，非管理員身份應僅有只讀權限[5]。

1.2.3 時間同步頻率與誤差

時間同步頻率和誤差允許范圍是時間同步管理的2項重要指標。只有制定合理、可行的同步頻率和誤差允許范圍，才可以執行落地。同步頻率是指時間同步動作執行的頻率。誤差范圍是指某設備自身的顯示時間與標準時間之間可接受的誤差區間。

2 時間同步管理的實現方式

當制藥企業確定了本廠時間同步管理的基本要求后，應考慮該采取哪些方式實現時間同步管理要求，一般可分為自動時間同步和手動時間同步。

2.1 自動時間同步

自動時間同步方式根據標準時間來源不同，可分為互聯網時間同步和衛星時間同步2種實現方式。

2.1.1 互聯網時間同步

當制藥企業的生產設備能夠與互聯網連接時，可采用互聯網時間同步方案，其拓撲架構如圖1所示。整個時間同系統可以分為公用標準時間服務層、本地時間服務層、時間同步執行層。本地時間服務層與公用標準時間服務層物理上通過廣域網連接，邏輯上本地時間服務層是公用標準時間服務層的客戶端，通過網絡時間協議（network time protocol， NTP）實現時間同步，獲得標準時間。本地時間服務層與時間同步執行層之間通過局域網連接，本地時間服務層是時間服務器，時間同步執行層是客戶端，客戶端通過NTP協議實現與標準時間的同步。NTP是一個互聯網標準協議，其作用是提供高精度和可靠的時間同步服務，目前最新版本為NTPv4。

2.1.2 衛星時間同步

當制藥企業生產設備不與互聯網相互連接時，可采用衛星時間同步的方法，衛星時間同步拓撲圖如圖2所示。公用標準時間服務層由北斗衛星系統組成，本地時間服務層由具備北斗衛星系統信號接收功能的NTP服務器組成。北斗衛星系統通過衛星信號廣播原子時間，本地局域網NTP服務器的北斗接收機會根據接收的信號將北斗時間換算為本地的時間。

2.2 手動時間同步

時間同步亦可采取手動校準的方式完成，由指定人員定期開展設備時間檢查，手動完成時間同步設置。該方式適用于對時間誤差要求不高或暫時無法通過NTP服務器進行時間同步的設備。

3 制藥企業時間同步管理實踐

3.1 制定適當的管理要求

制藥企業應當首先確定本企業內的時間管理要求，明確管理范圍與職責、允許的誤差范圍、校準方式、校準頻率等具體要求并形成相關的管理流程。

3.1.1 確定管理范圍與目標

制藥企業GxP管理范圍內的時鐘均應納入時間同步的管理范圍，包括計算機化系統、生產設備、檢驗儀器上的時鐘及普通時鐘。使用電子記錄和在紙質記錄上記錄時間，均應有程序確保使用經過批準的、受管理的、受信的時鐘。

企業可以基于風險管理確定企業內部的時間同步管理的范圍與目標。對于已經在生產的制藥企業，首先，應充分評估現有時鐘使用情況和風險程度，制定時間管理的目標。風險評估可以結合關鍵質量屬性（critical quality attribute）、關鍵工藝參數（critical process parameter）進行失效分析（也可以采用其他風險評估工具），確定全廠時間同步管理的方向。其次，應根據現有網絡配置情況、硬件基礎，制定具體的、可實現的管理目標。

3.1.2 選用適當的技術手段

應根據時間同步管理的整體目標，對具體的時鐘選用合適的技術手段，確保相關規定可執行。例如某一壓片機制定的同步頻率為每天同步，允許的誤差范圍是小于1 min，則該設備不適合使用手動同步的方式，建議采取NTP方式進行時間同步。對于要求較低的時鐘，可以使用手動同步的方式亦可以采取NTP的方式進行。無論采取何種方式進行時間同步，均形成具體的規定。

3.2 設備的選擇與驗證

為確保重要的時間數據得到有效的控制，應該在設備選型階段就明確提出相關的要求，如時間權限的配置和時間同步方式與精度均要體現在用戶需求說明書（user requirements specification）中，并應在相應的驗證與確認階段等到充分的證實[2，6]。

3.3 日常活動的要求

時間同步管理目標的實現，對QA的工作提出了新的要求。為保證時間同步管理執行到位，建議對日常活動進行任務分解與并由QA人員檢查和確認。對于未按要求執行的項目，應及時進行整改。

3.3.1 職責分配

職責劃分可以通過角色設置來實現，貫穿于受控時鐘的全生命周期。首先，應區分不同部門的角色職能，例如驗證部門負責時間同步的驗證，QA部門負責生命周期內的合規保障[7]，IT部門負責軟件的運行維護。其次，應區分不同崗位的角色職能，例如系統管理員負責時間同步的具體執行工作，計算機化系統合規QA負責同步效果的檢查，設備操作人員發現時間偏差應及時上報。

3.3.2 記錄

時間同步管理的一切活動均應進行記錄，記錄符合ALCOA+原則。應對記錄內容進行復核，記錄由專人保管。建議由QA人員復核記錄，確定校準的權限、人員、頻率、誤差均能滿足既定要求，如遇到異常或偏差可以及時進行處置。

3.3.3 使用

在紙質記錄上記錄時間和日期標準時，應有程序確保使用經過批準的受管理的受信任時鐘。

3.4 管理的修訂與更新

可對日常同步情況進行周期性的回顧分析，重新確定更加合理的管理方式。

4 總結

隨著數據完整性的管理要求完善和智能制造技術在制藥企業的深化應用，制藥企業的QA人員應加強時間同步程序化管理。制藥企業應熟悉數據完整性相關法規和指南，了解時間同步管理的重要性和關鍵因素，掌握時間同步管理的實現方法，并結合自己企業的實際情況和應關注的事項來實現數據完整性的提升。

參考文獻

[1] 朱馨， 陳桂良， 曹萌. 藥品生產的數字化質量保證探索與實踐[J]. 中國醫藥工業雜志， 2022， 53（3）： 395-398.

[2] 國家藥品監督管理局. 國家食品藥品監督管理總局關于發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》計算機化系統和確認與驗證兩個附錄的公告（2015年第54號）[EB/ OL]. （2015-05-26）[2022-07-01]. https：//www.nmpa.gov.cn/ directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html.

[3] 國家藥品監督管理局. 總局關于發布臨床試驗數據管理工作技術指南的通告（2016年第112號）[EB/OL].（2016-07-29）[2022-07-01]. https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ ypggtg/ypqtgg/20160729183801891.html.

[4] 陸悅， 落楠， 蔣紅瑜， 等. 數字技術“智”引醫藥行業創新發展[N]. 中國醫藥報， 2020-12-17（2）.

[5] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局關于發布藥品記錄與數據管理要求（試行）的公告（2020年第74號）[EB/ OL]. （2020-07-01）[2022-07-01]. https：//www.nmpa.gov.cn/ directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20200701110301645. html.

[6] ISPE. GAMP 5： a risk-based approach to compliant GxP computerized system （second edition）[EB/OL]. [2022-07-23]. https：//ispe.org/publications/guidance-documents/gamp-5-guide-2nd-edition.

[7] 方紅軍. 制藥企業計算機化系統管理及合規體系建設[J].中國醫藥工業雜志， 2021， 52（3）： 414-420.