血漿大內皮素-1作為急性失代償性心力衰竭患者不良結局預測因子的臨床研究*

王建平,符大鵬,何邦立

1.文昌市人民醫院心血管內科,海南文昌 571300;2.海口市第四人民醫院急診科,海南海口 571100

心力衰竭(HF)是一個主要的全球公共衛生問題,且患病率逐年升高。急性失代償性心力衰竭(ADHF)是臨床常見危重癥之一,患者短期內可出現呼吸困難加重、水腫等心臟充血癥狀或體征,導致患者心、腎功能損傷,1年內病死率高達34%,嚴重影響老年人群的生活質量。盡管近年來HF管理取得了進展,但長期臨床結局仍然很差[1-2]。內皮素(ET)-1為血管收縮肽物質,可因各種刺激(包括心臟缺血、壁應力增加等)而釋放入血。據報道,ET-1與左心房擴張、纖維化和心房顫動(AF)等心臟疾病有關[3]。大內皮素-1(Big ET-1)是ET-1的前體物質,由于ET在血液循環中不易測定,而Big ET-1的測定更準確、簡便,因此臨床可通過測定血漿Big ET-1水平來判斷ET濃度的變化[4]。已有研究證實了血漿Big ET-1水平與ADHF患者的短期不良結局風險增加有關,可聯合氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)預測患者預后[5],因此本研究試圖探討血漿Big ET-1水平對ADHF患者的長期預后價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究是一項由文昌市人民醫院機構審查委員會及倫理委員會批準的單中心、回顧性隊列研究,連續收集2012-2020年文昌市人民醫院重癥監護病房(ICU)的787例ADHF患者臨床資料、血液標本。ADHF被定義為新發急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代償[6]。納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)具有典型的ADHF癥狀或體征;(3)腦鈉肽(BNP)>100 pg/mL或NT-proBNP>300 pg/mL。ADHF的診斷和治療參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]的相關標準。排除標準:(1)住院時間<24 h(拒絕進一步治療或要求轉診至上級醫院)者;(2)合并急性心肌梗死、心源性休克、心包疾病、嚴重心律失常、嚴重血容量不足或收縮壓<140 mmHg、對血管擴張劑過敏或無法耐受者;(3)既往行心臟移植或腎臟替代療法者;(4)合并大面積腦梗死、急慢性感染性疾病、嚴重肝、腎功能不全或惡性腫瘤者;(5)失訪者。所有患者均簽署了知情同意書,且臨床數據在分析前被匿名化。

1.2數據收集 收集患者臨床數據:(1)人口統計學資料[年齡、性別、體重指數(BMI)];(2)合并癥史(高血壓、糖尿病、血脂代謝異常)、吸煙史、飲酒史;(3)體格檢查;(4)實驗室檢測結果[血紅蛋白(Hb)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、腎小球濾過率(eGFR)、血清鈉(Na)、血清鉀(K)、NT-proBNP];(5)HF病因及類型[射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)、射血分數中間值的心力衰竭(HFmrEF)];(6)12導聯心電圖[AF和心房撲動(AFL)];(7)超聲心動圖[左室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)];(8)醫療記錄[血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、鈣通道阻滯劑(CCB)、鹽皮質激素受體(MR)阻滯劑、β受體阻滯劑、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、洋地黃、口服強心劑、胺碘酮、他汀類藥物使用情況]。LVEF采用改進的雙平面Simpson法計算,eGFR應用中文版的MDRD方程[8]計算。

1.3血漿Big ET-1水平檢測 根據標準靜脈血液標本采集程序,所有患者均在入院時立即抽取靜脈血液標本,并收集在Eppendorf試管中分成3等份。每管含0.1 mL EDTA,1.5 mL血液和0.1 mL抑肽酶。然后使用離心機(model 5418R,Eppendorf AG,德國),于0 ℃下1 600 r/min離心15 min。取上清液(300 mL)轉移到新的試管中,并在-70 ℃冰箱中儲存,以便后續采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測Big ET-1水平。

1.4隨訪觀察 本研究的研究終點設定為復合終點,將達到復合終點視作不良結局。復合終點事件為患者出院后心源性死亡或因HF再入院或左心室輔助裝置(LVAD)植入或心臟移植事件的發生。通過醫療記錄、門診或電話獲得隨訪數據。

2 結 果

2.1血漿Big ET-1水平與ADHF患者臨床病理特征的關系 根據ADHF患者的血漿Big ET-1水平中位值(0.54 pmol/L),將患者分為低Big ET-1水平亞組(≤0.54 pmol/L,n=417)及高Big ET-1水平亞組(>0.54 pmol/L,n=370)。與低Big ET-1水平亞組比較,高Big ET-1水平亞組ADHF患者HbAlc、UA、SCr、NT-proBNP水平更高,同時BMI>28 kg/m2、合并糖尿病、高尿酸血癥、AF/AFL,以及使用CCB、袢利尿劑的患者比例更高(P<0.05)。見表1。

表1 血漿Big ET-1水平與ADHF患者臨床病理特征的關系[n(%)或或M(P25,P75)]

2.2ADHF患者血漿Big ET-1水平與實驗室檢測指標的相關性 經Spearman相關分析,血漿Big ET-1水平與HbAlc(r=0.075,P=0.039)、UA(r=0.256,P<0.001)、SCr(r=0.346,P<0.001)、NT-proBNP(r=0.438,P<0.001)均呈正相關。

2.3血漿Big ET-1水平與ADHF患者預后結局的關系 在31.2個月的平均隨訪期內,共有181例患者達到復合終點;其中,66例患者發生心源性死亡。Kaplan-Meier生存曲線結果顯示,高Big ET-1水平亞組ADHF患者隨訪期間達到復合終點(28.38%vs.18.23%)及心源性死亡(10.81%vs.6.24%)的發生率均高于低Big ET-1水平亞組(χ2=11.035,5.596,P<0.05)。見圖1。

注:A為血漿Big ET-1水平與ADHF患者復合終點事件發生的Kaplan-Meier生存曲線;B為Big ET-1水平與ADHF患者心源性死亡發生的Kaplan-Meier生存曲線。

2.4血漿Big ET-1水平與ADHF患者不良結局的關系 經單因素及多因素Cox回歸分析結果顯示,年齡>60歲、Na>145 mmol/L、NT-proBNP>125 pg/mL及血漿Big ET-1水平>0.54 pmol/L是ADHF患者不良結局的獨立危險因素(P<0.05),見表2、3。

表2 單因素Cox回歸分析ADHF患者不良結局的影響因素

表3 多因素Cox回歸分析ADHF患者不良結局的影響因素

2.5血漿Big ET-1、NT-proBNP對ADHF患者不良結局的預測價值 NT-proBNP(AUC為0.869)、血漿Big ET-1水平(AUC為0.800)均有良好的單獨預測ADHF患者不良結局的效能,但二者聯合預測(AUC為0.902)的效能更佳(P<0.001)。此外,經NRI和IDI分析,血漿Big ET-1被證明與NT-proBNP具有相似的風險分層(NRI=5.40%,95%CI0.16～0.27,P=0.627;IDI=2.53%,95%CI0.002～0.053,P=0.072)。見表4。

表4 血漿Big ET-1水平、NT-proBNP對ADHF患者不良結局的預測價值

3 討 論

在過去30年中,盡管HF的治療取得了巨大進展,但由于潛在病因的高度異質性,患者的治療結局仍差強人意,患者病死率和再住院的風險仍然較高[9-10]。預后生物標志物的檢測有助于患者的危險分層,本研究結果顯示,血漿Big ET-1水平與首次入院的ADHF患者的短期不良結局風險增加有關。在調整其他臨床指標后,這種預測能力仍然存在。因此,Big ET-1作為一種新的實用生物標志物可能有助于輔助NT-proBNP識別ADHF患者心源性死亡、因HF再入院、LVAD植入及心臟移植事件的發生風險。

ET-1被認為是最有效和療效持久的血管收縮劑,可以在許多細胞類型中合成和分泌,包括心肌細胞、肝細胞、腎上皮細胞、白細胞、巨噬細胞和內皮細胞[11]。循環中的ET-1通過與兩種特定受體結合產生生物學效應,即ETA和ETB[12]。在HF患者中,ETA上調,而ETB下調,導致負性變力和促心律失常效應[13]。一方面,ET-1通過誘導炎癥和腎素-血管緊張素-醛固酮系統刺激心臟重塑。另一方面,ET-1也促進血管加壓素與去甲腎上腺素的形成[14-15]。Big ET-1是ET-1的非活性前體,Big ET-1在體內的半衰期遠長于ET-1,約為23 min,這種特征可能使Big ET-1比ET-1更具有作為預后生物標志物的優勢[16]。血漿Big ET-1水平已被確定為冠狀動脈疾病病情嚴重程度和臨床結局的新標志物[17-18]。既往研究報道表明,Big ET-1使預測AF患者全因死亡率和主要心血管不良事件風險的準確性提高了32%[18]。此外,已有研究發現了Big ET-1與穩定有癥狀的HF患者住院/長期結局及ADHF短期結局均有相關性[5],而本研究進一步證實了其可預測ADHF患者不良結局。本研究招募了787例連續入院的ADHF患者,并計算出Big ET-1水平預測不良結局的AUC為0.800。Big ET-1與NT-proBNP具有相似的分層能力,可獨立地指示復合終點事件的發生;且二者聯合后,能夠提高不良結局的預測效能,說明Big ET-1與NT-proBNP在ADHF進展中可能具有不同的作用機制,它們協同作用,通過各種途徑和機制促進疾病進展。

然而本研究也存在局限性。第一,本研究數據來源為單中心患者,且患者僅限于入住ICU的患者,而隨后入住其他病房的ADHF患者未納入,應擴大研究人群進一步分析。第二,血漿Big ET-1水平對治療后的ADHF患者預后的預測能力尚不清楚。第三,本研究未進一步探究Big ET-1水平與ADHF患者腎功能的相關性。最后,在隨訪期間未進行監測,無法確定ADHF患者血漿Big ET-1水平變化是暫時的還是永久性的,也無法分析其動態變化。

綜上所述,血漿Big ET-1水平升高與ADHF患者預后不良結局相關,可作為有效的預測ADHF的生物標志物。