我院藥物性肝損傷回顧性調(diào)查分析*

周婷婷 張 燕 楊曉麗 王 恒

江蘇省海安市中醫(yī)院藥劑科 226600

藥物性肝損傷(DILI)是一種具有臨床意義的不良反應(yīng),盡管大多數(shù)DILI在停藥后會(huì)消退,但患者恢復(fù)的時(shí)間各不相同,6%～12%的病例最終會(huì)發(fā)展為慢性肝損傷[1]。DILI現(xiàn)已成為大多數(shù)西方國(guó)家和美國(guó)急性肝衰竭的主要原因[2]。DILI臨床主要表現(xiàn)為各種急慢性肝病,可出現(xiàn)肝區(qū)不適或疼痛、黃疸、惡心嘔吐等癥狀[3]。由于DILI的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性,沒(méi)有明確的潛伏期,早期缺乏確診的血生化指標(biāo)及肝臟組織病理,因此容易造成臨床診斷的滯后,甚至造成誤診及漏診[4]。本文通過(guò)回顧性的調(diào)查和分析本院DILI患者的一般情況、用藥情況、肝損傷的分布類型、程度分布、治療與轉(zhuǎn)歸等情況,為臨床早識(shí)別、早干預(yù)、早治療DILI提供參考,以降低DILI的發(fā)生率和器官功能損傷。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選取我院2017—2021年出院診斷包含藥物性肝損傷的患者144例,其中男58例,女86例,年齡分布:0～18歲:2例,19～30歲:5例,31～40歲:18例,41～50歲 24例,51～60歲 47例,61～70歲 28例,≥71歲 20例。藥物性肝損傷的診斷依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南(2015年)》和《藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)》,參考Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method,RUCAM)量表評(píng)估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系。據(jù)RUCAM量表評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí),>8分為極可能,6～8分為很可能,3～5分為可能,1～2分為不太可能,≤0分可排除[5]。將評(píng)分≥3分患者納入調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有嚴(yán)重的肝腎功能不全或自身免疫性肝病;病毒性肝炎、酒精性肝炎等肝損傷患者或膽道梗阻患者;診斷為慢性DILI的患者。

1.2 方法 本調(diào)查為單中心回顧性研究,記錄藥物性肝損傷患者的年齡、性別、臨床診斷、既往史、危險(xiǎn)因素、用藥史(種類、劑量、療程、合并用藥等)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(包括血常規(guī)、凝血功能、肝功能、肝抗原譜、血清總IgE水平等)、輔助檢查結(jié)果、住院天數(shù)等信息。回顧性分析可疑治病藥物類別、DILI臨床分型、肝損傷嚴(yán)重程度,對(duì)比不同藥物所導(dǎo)致的藥物性肝損傷患者的檢查結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 藥物性肝損傷藥物類別及構(gòu)成比 根據(jù)《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》(第二版)分類方法,將所收集的144例藥物性肝損傷涉及的藥物進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì),見(jiàn)表1。

表1 144例藥物性肝損傷藥物類別及構(gòu)成比

2.2 藥物性肝損傷的分布類型 DILI按受損靶細(xì)胞的不同,可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。其中肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型3種類型可根據(jù)R值劃分,R值=血清[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)實(shí)測(cè)值/ALT的正常值(ULN)] /[堿性磷酸酶(ALP)實(shí)測(cè)值/ALP的ULN][6]。144例藥物性肝損傷的類型分布見(jiàn)表2。

表2 144例藥物性肝損傷的類型分布(例)

2.3 藥物性肝損傷的程度分布與臨床表現(xiàn) 目前國(guó)際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí),《藥物性肝損傷診治指南(2015年)》中將DILI分為0～5級(jí)[6]。0級(jí)為無(wú)肝損傷,1級(jí)為輕度肝損傷,2級(jí)為中度肝損傷,3級(jí)為重度肝損傷,4級(jí)為急性肝衰竭(ALF),5級(jí)為致命。藥物性肝損傷以輕、中度肝損傷為主,共119例(82.64%);重度肝損傷及以上共25例(17.36%)。患者臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3,部分患者有多種臨床癥狀。

表3 144例藥物性肝損傷患者臨床表現(xiàn)分布(例)

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 藥物性肝損傷診斷明確后立即停用可疑致肝損傷的藥物。144例患者中,15例患者未使用抗炎保肝藥物,其余患者使用護(hù)肝、退黃等藥物如乙酰半胱氨酸、雙環(huán)醇片、異甘草酸鎂注射液、注射用復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨腸溶膠囊等治療后,不同肝損傷類型患者臨床轉(zhuǎn)歸見(jiàn)表4。144例DILI患者中,15例(10.42%)未使用藥物治療;104例(72.22%)使用單藥治療;18例(12.50%)使用2種藥物治療;7例(4.86%)使用3種藥物治療。

表4 不同肝損傷類型臨床轉(zhuǎn)歸比較(例)

3 討論

常見(jiàn)的藥物性肝損傷分為直接肝毒性、特異質(zhì)性肝毒性和間接肝毒性[7]。在潛伏期以天為單位的動(dòng)物模型中,直接藥物性肝損傷是常見(jiàn)的、劑量相關(guān)的、可預(yù)測(cè)的和可重復(fù)的。與直接肝毒性相關(guān)的藥物包括阿司匹林、大劑量對(duì)乙酰氨基酚、靜脈注射胺碘酮、煙酸和化療藥物,如甲氨蝶呤。此次調(diào)查的144例患者中,抗腫瘤藥物9例,分別是順鉑、奧沙利鉑、吉非替尼等。特異質(zhì)性藥物引起的肝毒性是一種罕見(jiàn)但不可預(yù)測(cè)的疾病,藥物相關(guān)的特異質(zhì)肝毒性的影響通常與劑量無(wú)關(guān),并且通常在動(dòng)物模型中無(wú)法重現(xiàn)[7]。與特異質(zhì)肝毒性有關(guān)的藥物包括阿莫西林—克拉維酸鉀、頭孢菌素、雙氯芬酸、異煙肼等。本組資料顯示,抗微生物藥、血液及循環(huán)系統(tǒng)用藥、中藥、神經(jīng)和精神系統(tǒng)用藥所致肝損傷多見(jiàn)。此次調(diào)查的144例患者中,中藥引起的肝損傷16例,與我國(guó)國(guó)情有關(guān)。中藥在我國(guó)應(yīng)用歷史悠久,傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中藥為純天然制劑,不良反應(yīng)較低,忽略了其潛在的毒性[8]。中醫(yī)藥是我院特色之一,目前多個(gè)科室為中醫(yī)重點(diǎn)專科和市中醫(yī)重點(diǎn)專科建設(shè)單位,中藥飲片及膏方等中藥制劑使用率較高。藥師通過(guò)在臨床科室查房時(shí)發(fā)現(xiàn),雖然部分醫(yī)師知曉中藥潛在的毒性,但有時(shí)卻在臨床診治中忽略了中成藥的辨證論治。

DILI危險(xiǎn)因素包括高齡、女性、基礎(chǔ)疾病、用藥時(shí)間、飲酒等。此次所調(diào)查的144例病例中,女性占比59.72%,≥60歲病例占比33.33%,與指南危險(xiǎn)因素相關(guān)。

急性DILI潛伏期差異很大,多數(shù)患者癥狀不明顯,僅有部分血清肝臟生化指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶等的輕微升高;少部分患者有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀[6]。分析此次144例病例的病程記錄,輕癥患者多數(shù)無(wú)明顯癥狀,部分以AST、ALT等肝臟生化指標(biāo)的異常升高發(fā)現(xiàn),余部分中重癥患者病程記錄中有乏力、上腹部不適、皮膚/鞏膜黃染、發(fā)熱、皮膚瘙癢等癥狀。

對(duì)于大多數(shù)藥物性肝損傷病例,除了支持治療和停用致病藥物外,沒(méi)有特定的治療方法。根據(jù)《藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)》,DILI的基本治療原則包括及時(shí)停用可疑肝損傷藥物,盡量避免再次使用可疑或同類藥物;應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn);根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植[5]。

有研究顯示,膽紅素升高、起病時(shí)堿性磷酸酶和藥物代謝與DILI恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)[9]。此次144例患者,在發(fā)現(xiàn)血清肝臟生化指標(biāo)異常后均停用可疑藥物,后續(xù)治療未再繼續(xù)使用。治療藥物主要包括乙酰半胱氨酸、雙環(huán)醇片、異甘草酸鎂注射液、注射用復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨腸溶膠囊。乙酰半胱氨酸可清除多種自由基,臨床使用越早,患者恢復(fù)效果越好。甘草酸制劑具有抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高、起效快和應(yīng)用廣等優(yōu)勢(shì),可在病因治療的基礎(chǔ)上輔助治療DILI患者[3]。醫(yī)師在選擇治療藥物時(shí)需嚴(yán)格按適應(yīng)證選擇合適的保肝、退黃或降酶藥物,以降低肝臟負(fù)擔(dān)。根據(jù)《藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)》,目前無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效[6],而部分臨床醫(yī)師在選擇藥物治療時(shí),會(huì)依據(jù)既往臨床經(jīng)驗(yàn),選擇雙聯(lián)或三聯(lián)藥物進(jìn)保肝治療。本次調(diào)查的144例患者,經(jīng)保肝抗炎藥治療后,出院時(shí)133例患者治療有效,余11例患者未愈。臨床藥師建議未愈患者每2周至專科門診復(fù)查肝功能至肝功能恢復(fù)正常。

檢索我院2017—2021年上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心不良反應(yīng),上報(bào)不良反應(yīng)38例,上報(bào)率26.39%,說(shuō)明臨床醫(yī)師、護(hù)師、藥師上報(bào)ADR意識(shí)不強(qiáng),對(duì)ADR上報(bào)的積極性不高。回顧此次調(diào)查的144例患者,臨床藥師參與指導(dǎo)用藥53例,干預(yù)率相對(duì)較低。一方面是由于我院臨床藥師人數(shù)有限,未能覆蓋所有病區(qū),兼顧到所有患者;另一方面臨床藥師自身對(duì)藥物性肝損傷相關(guān)的指南掌握不全面,藥學(xué)監(jiān)護(hù)不夠細(xì)致。在治療DILI患者的過(guò)程中,臨床藥師應(yīng)參與用藥監(jiān)護(hù),對(duì)臨床醫(yī)師的用藥提出建議。如治療DILI的異甘草酸鎂,其增量或長(zhǎng)期使用,可出現(xiàn)低鉀血癥,存在血壓上升,鈉、體液潴留,浮腫,體重增加等假性醛固酮癥的危險(xiǎn),故需密切監(jiān)測(cè)患者血鉀水平,以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況。藥物性肝損害的重點(diǎn)在于預(yù)防,臨床藥師應(yīng)積極參與臨床查房、藥學(xué)會(huì)診等,通過(guò)調(diào)整藥物治療方案、醫(yī)囑審核,減少DILI的發(fā)生;同時(shí)對(duì)基礎(chǔ)疾病多、合并用藥多、肝腎功能生理性減退的高齡患者、肝腎功能發(fā)育尚未完全的患兒等,盡量減少用藥品種數(shù),避免藥物相互作用,做好患者的用藥監(jiān)護(hù),提高患者的用藥安全性。

綜上所述,DILI的隱匿性強(qiáng),公眾健康教育宣傳有所欠缺。臨床藥師應(yīng)積極參與DILI的科普及宣傳,加強(qiáng)醫(yī)師、患者等人群對(duì)藥物性肝損傷的知曉,加強(qiáng)用藥指導(dǎo),及時(shí)干預(yù)不合理用藥現(xiàn)象,避免不合理用藥等造成DILI的發(fā)生。