丁苯酞聯合尼麥角林治療非癡呆型血管性認知功能障礙患者的療效及作用機制探討

陶偉,許光霞,王愛濱,張卓,孟慶玲,劉嘯,張子斌

血管性癡呆是因多種原因所致腦血管病變引起的認知功能障礙綜合征,已成為我國老年致殘、致死的三大疾病之一。非癡呆型血管認知功能障礙(vascularcognitive impairment no-dementia,VCIND)是血管性癡呆的前期階段,積極治療能夠阻斷誘發血管性癡呆的進程,改善認知功能[1-2]。研究表明,尼麥角林可通過阻斷α受體和擴張血管而發揮治療作用[3];丁苯酞膠囊能夠降低花生四烯酸和細胞內鈣離子濃度,抑制谷氨酸釋放,清除氧自由基,提高抗氧化酶活性,可以改善缺血區域腦循環,抑制神經細胞凋亡[4]。兩者均為《中國卒中后認知障礙防治研究專家共識》推薦用藥,聯合治療癡呆效果值得肯定[5]。相關研究表明,VCIND為一種炎性反應浸潤性疾病,同時腦組織缺血缺氧也會損傷神經相關生長因子[6-7]。抑制炎性反應、挽救受損神經相關生長因子是治療VCIND的關鍵“靶點”。本研究觀察丁苯酞聯合尼麥角林治療VCIND患者療效及對血清炎性因子、氧化應激及神經相關生長因子的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年7月—2021年2月山東第一醫科大學附屬聊城二院神經內科一病區收治的VCIND患者107例,根據隨機數字表法分為試驗組54例、對照組53例。試驗組男29例,女25例,年齡56～76(66.7±8.2)歲;受教育年限5～19(6.5±1.1)年;合并疾病:原發性高血壓25例,糖尿病14例,冠心病9例,卒中史16例。對照組男32例,女21例,年齡54～75(65.1±8.2)歲;受教育年限4～20(6.7±1.4)年;合并疾病:原發性高血壓20例,糖尿病10例,冠心病6例,卒中史11例。2組VCIND患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準(20180520),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①均符合2011年中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組協作組《血管性認知障礙診治指南》[8]VCIND相關診斷標準;②年齡≥50歲;③意識清楚,交流能力基本正常。(2)排除標準:①合并其他影響認知功能的神經系統疾病者;②認知功能嚴重影響日常生活者;③血管性癡呆者;④合并嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者;⑤病歷資料缺失或中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:給予常規對癥治療及認知功能訓練。同時給予口服尼麥角林片(石藥集團恩必普藥業有限公司)10 mg/次,3次/d,連續治療6個月。

1.3.2 試驗組:在對照組基礎上同時給予丁苯酞(石藥集團恩必普藥業有限公司)0.2 g/次,3次/d,尼麥角林(輝瑞制藥有限公司)10 mg/次,3次/d,連續治療6個月。

1.4 觀察指標與方法 治療前、治療6個月,比較2組認知功能、炎性因子、氧化應激指標、神經相關生長因子。(1)認知功能:包括簡易精神狀態量表(MMSE)[9]、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[10],兩表滿分均為30分,MMSE評分<27分、MoCA評分<26分,則定義為認知功能障礙。(2)炎性因子:采集患者空腹靜脈血4 ml,3 000 r/min離心10 min(離心半徑10 cm)取血清,酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清C反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(3)氧化應激指標:采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶(SOD),硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA),二硫基雙硝基苯甲酸(DTNB)法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px),嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(4)神經相關生長因子:采用ELISA法檢測腦源性神經生長因子(BDNF)、血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平,均嚴格按試劑盒說明書進行操作。

2 結 果

2.1 2組患者治療前后認知功能比較 2組治療前MMSE、MoCA評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療6個月后,2組MMSE、MoCA評分均高于本組治療前(P<0.01),且試驗組MMSE、MoCA評分高于對照組(P<0.01),見表1。

表1 對照組與試驗組VCIND患者治療前后MMSE、MoCA評分比較分)

2.2 2組患者治療前后血清炎性因子比較 2組治療前血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療6個月后,2組血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于本組治療前(P<0.001),且試驗組血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與試驗組VCIND患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組患者治療前后氧化應激指標比較 2組治療前MDA、SOD、GSH-Px比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療6個月后,2組MDA低于本組治療前,SOD、GSH-Px高于本組治療前(P<0.01),且試驗組患者MDA低于對照組,SOD、GSH-Px高于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與試驗組VCIND患者治療前后血清氧化應激指標水平比較

2.4 2組患者治療前后神經相關生長因子比較 2組治療前血清BDNF、VEGF、IGF-1水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療6個月后,2組治療后血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于同組治療前(P<0.01),且試驗組血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與試驗組VCIND患者治療前后神經相關生長因子水平比較

2.5 2組不良反應比較 2組均未發生胃腸道反應及其他系統等不良事件。

3 討 論

VCIND約占血管性認知障礙的26.1%,多發于65歲以上老年群體。若不及時治療,2年、5年進展為血管性癡呆高達40%、46%[11]。早期積極治療能夠逆轉VCIND進展,阻斷不可逆血管性癡呆發生。尼麥角林具有α受體阻滯和血管擴張的作用,能選擇性地阻滯α腎上腺受體,舒張腦血管,促進腦細胞能量代謝;也能拮抗血小板聚集,緩解腦血管損傷;還可抑制神經元突觸乙酰膽堿酯酶活性,促進腦血管神經遞質轉換,改善認知功能[12]。本研究中,對照組患者MMSE、MoCA評分均高于治療前,與周玉蘭等[13]文獻報道類似。

丁苯酞是從芹菜籽中提取的人工合成消旋體,能夠增加血液灌注,改善腦血管微循環,抑制腦實質損傷;能通過減少花生四烯酸的代謝途徑,阻斷酯類代謝與轉化,降低細胞中鈣離子濃度;也可通過抗氧化、抑制谷氨酸、保護線粒體等途徑,拮抗神經損傷[14],是一個能夠從多靶點改善微循環、保護血腦屏障的藥物[15-16]。丁苯酞、尼麥角林可通過不同的作用機制與路徑,發揮協同作用,發揮更好的治療效果。林攀等[17]研究報道,丁苯酞膠囊聯合尼麥角林治療有助于改善血管性癡呆患者MMSE、提高生活自理能力。本研究通過比較2組MMSE、MoCA評分,與其文獻報道基本相似。

VCIND是血管性認知功能障礙的前期階段,早期識別及預防治療對于阻斷認知功能受損至關重要。血腦屏障受損,缺血缺氧所致炎性細胞過度激活,是導致血管性認知障礙的主要原因。IL-6、CRP可通過影響神經細胞與膠質細胞損傷認知功能。TNF-α能夠通過介導核轉錄因子κB (NF-κB)信號通路與DNA主動去甲基化轉錄記憶效應,持續加重炎性反應[18-19]。VCIND患者血清IL-6、CRP、TNF-α異常升高,且與癡呆嚴重程度呈正相關[20-21]。氧化應激介導的神經細胞損傷與細胞凋亡是VCIND發病的重要機制。MDA是反映氧自由基生成與脂質過氧化程度的有效指標,SOD則是清除體內自由基的一種抗氧化酶,GSH-Px是機體廣泛存在的一種過氧化物分解酶[2]。丁苯酞、尼麥角林均具有抗氧化應激、抑制炎性因子浸潤的作用,也可改善血液循環、減輕炎性反應[22-24]。本研究中,試驗組患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于對照組,MDA水平低于對照組,SOD、GSH-Px水平高于對照組,說明丁苯酞、尼麥角林聯合應用,可通過某種協同機制,更好地抑制VCIND患者炎性因子浸潤和氧化應激程度。

認知功能障礙其內在機制為神經細胞因子、神經血管相關生長因子受損,導致腦組織神經元凋亡。BDNF是一種分布于機體海馬皮質區的神經遞質,可通過調節神經祖細胞、天冬氨酸蛋白水解酶活性,促進受損神經功能恢復[25]。VEGF為一種血管生成肽,能夠促進腦組織缺血區血管內皮細胞增生與修復[26]。IGF-1可通過促進海馬血管和神經再生、增強神經突觸傳遞等途徑,改善認知功能[27]。基礎研究表明,尼麥角林能夠提高血管性癡呆模型大鼠海馬組織VEGF、低氧誘導因子-1α表達,改善慢性腦缺血血管性癡呆病理損傷[28]。丁苯酞有效成分為丁苯肽,最大特點在于能夠保護線粒體、促進腦部微血管再生、修復受損神經功能[29-30]。二者聯合應用能夠發揮協同效果,這也是試驗組患者血清BDNF、VEGF、IGF-1水平高于對照組的主要原因。

總之,本研究結果表明,丁苯酞聯合尼麥角林治療可能通過降低血清炎性因子(IL-6、CRP、TNF-α)水平,調節氧化應激指標(MDA、SOD、GSH-Px),提高血清神經相關生長因子(BDNF、VEGF、IGF-1)水平,實現改善患者認知功能的目的。至于丁苯酞聯合尼麥角林影響血清炎性因子、氧化應激、神經血管相關因子的作用機制與路徑,仍需要作進一步研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陶偉:課題設計與實施、論文撰寫;許光霞:提出研究思路、論文審核;王愛濱:資料收集與整理;張卓、劉嘯:數據統計學分析;孟慶玲:課題實施;張子斌:文獻調研及整理,論文撰寫