抗抑郁劑氟西汀誘導肝損傷的研究現狀及策略

張月月綜述 王君明審校

氟西汀是目前臨床應用最為廣泛的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,可選擇性地抑制5-羥色胺轉運體,阻斷突觸前膜對5-羥色胺的再攝取,延長和增加5-羥色胺的作用,從而產生抗抑郁作用[1-3]。然而,氟西汀在臨床用藥過程中也會誘發肝炎、皮膚病、性功能障礙、嗜睡、頭暈、嘔吐惡心、便秘、排尿困難、頭痛、口干、水腫、腹瀉、蛋白尿、血壓升高、癲癇、幻聽、脫發等諸多不良反應[4-20]。然而,當前對氟西汀誘導的不良反應的臨床前實驗研究尚不全面,主要涉及針對肝損傷及性功能障礙相關的臨床前實驗研究,其中尤以肝損傷及對其減毒的研究較為多見[21-30]。本文主要探索近年來關于氟西汀在誘發肝損傷及其減毒的臨床前實驗研究方面的最新進展,并基于現狀提出研究對策,為氟西汀誘導肝損傷的致毒機制及其減毒策略的深入研究提供較系統的文獻支持和思路啟發,助力氟西汀的安全用藥進程。

1 氟西汀誘導肝損傷的研究現狀

1.1 氟西汀誘導肝損傷的臨床前實驗研究現狀 Inkielewicz-Stepniak[21]考察了氟西汀對大鼠肝功能的影響,研究結果顯示,給予雄性Wistar大鼠氟西汀(8、24 mg/kg)口服1個月后,高低2個劑量均引起了大鼠丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)顯著升高,并呈現出明顯的劑量依賴關系,提示氟西汀在既定劑量下口服給藥引起了大鼠肝損傷;進一步分析顯示,氟西汀誘導的肝損傷涉及介導的自由基反應,且氟西汀在代謝過程中不會釋放F-,并且不會影響血清或尿液中F-的生理水平。

Zlatkovic等[22]考察了氟西汀對慢性隔離和對照大鼠肝臟的影響,研究結果顯示,給予雄性Wistar大鼠氟西汀(15 mg/kg)腹腔注射21 d,引起了慢性隔離和對照大鼠血清ALT、AST水平的顯著升高,并呈現出明顯的劑量依賴關系;進一步肝組織病理分析顯示,氟西汀給藥引起了慢性隔離和對照大鼠的肝臟中性粒細胞浸潤,這是對組織損傷或細胞應激的早期反應,加之氟西汀給藥還引起了單個肝細胞壞死(局灶性壞死),這些證據一并表明,氟西汀長期給藥引起了慢性隔離和對照大鼠的肝損傷。

綜上可知,氟西汀誘導肝損傷的臨床前實驗研究中所用動物主要為雄性Wistar大鼠,給藥途徑既有口服也有腹腔注射,氟西汀以8 mg/kg或24 mg/kg劑量口服給藥1個月,或以15 mg/kg劑量腹腔注射21 d均可誘發雄性Wistar大鼠明顯的肝損傷。然而,氟西汀分別對小鼠和雌性大鼠是否同樣會誘發肝損傷、是否存在性別差異,以及其致毒機制為何,這些均是后續需要關注、研究以澄清的問題。

1.2 對氟西汀誘導肝損傷減毒的臨床前實驗研究現狀 Yilmaz等[23]考察了咖啡酸苯乙酯(CAPE)對氟西汀誘導的大鼠肝毒性的保護作用,研究結果顯示,給予雄性SD大鼠氟西汀(10 mg/kg)口服7 d引起了血清ALT、AST水平的顯著升高及肝組織病變,還引起了血清和肝組織中總氧化劑狀態(TOS)和氧化應激指數(OSI)的增加,以及總抗氧化能力(TAC)和對氧磷酶-1(PON-1)水平的降低,而聯合CAPE腹腔注射干預可減輕氟西汀誘發的肝損傷。

Karimi-Khouzani等[24]觀察了沒食子酸對氟西汀誘導的大鼠肝損傷的改善作用,研究結果顯示,氟西汀(24 mg/kg)口服給藥1個月引起了雄性Wistar大鼠顯著肝損傷,其毒性機制涉及自由基和TNF-α有關的炎性反應;而聯合沒食子酸給藥可顯著改善氟西汀誘導的肝損傷。

Elgebaly等[25]觀察了橄欖油和橄欖葉80%乙醇提取物對氟西汀誘導的大鼠肝損傷的保護作用,研究結果顯示,氟西汀(10 mg/kg)口服給藥7 d引起了雄性大鼠顯著肝損傷,其毒性機制涉及氧化應激、炎性反應和細胞凋亡,而聯合橄欖油和橄欖葉80%乙醇提取物分別干預均可減輕氟西汀誘發的肝損傷。

Ganguly等[26]研究聯用黃芩苷(50、100 mg/kg)28 d對氟西汀(10 mg/kg)口服給藥誘導的Wistar大鼠肝損傷的保護作用及其初步的機制,結果表明,氟西汀誘導了大鼠肝損傷,而黃芩苷能夠有效減輕氟西汀誘導的大鼠肝損傷,其減毒機制可能與抑制氧化應激和炎性反應有關。

Mohamed Kamel等[27]觀察了聯用長春西汀(20 mg/kg)對氟西汀(10 mg/kg)口服給藥誘導的大鼠肝損傷的保護作用及其初步的機制,研究結果表明,氟西汀誘導了大鼠肝損傷,而長春西汀能夠改善氟西汀誘導的大鼠肝損傷,其減毒機制可能涉及氧化應激和炎性反應的抑制,以及過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)表達的上調。

此外,Beigi等[28]研究結果顯示,鞣花酸和牛磺酸對氟西汀誘導的大鼠肝損傷具有保護作用,其初步的減毒機制與清除自由基和抑制炎性反應有關。

綜上可知,氟西汀以10 mg/kg的劑量口服給予雄性SD大鼠7 d引起了肝損傷,CAPE、橄欖油和橄欖葉80%乙醇提取物干預均能夠抑制氟西汀誘導的肝損傷,即對氟西汀誘導的肝損傷具有減毒作用;氟西汀以10 mg/kg劑量口服給藥引起了大鼠肝損傷,而聯用黃芩苷、長春西汀、鞣花酸或牛磺酸均能減輕氟西汀引起的肝損傷,其減毒機制涉及抑制氧化應激和炎性反應,或上調PPAR-γ的表達;氟西汀以24 mg/kg劑量口服給予雄性Wistar大鼠1個月誘發了顯著的肝損傷,沒食子酸干預能夠抑制氟西汀誘導的肝損傷,即對氟西汀誘導的肝損傷具有減毒作用。然而,除CAPE、黃芩苷、長春西汀、鞣花酸、牛磺酸、橄欖油、橄欖葉80%乙醇提取物、沒食子酸之外,是否還有同樣具有減毒作用甚或減毒效果更好的藥物;深入的致毒及其減毒機制為何;為何對在雄性Wistar大鼠誘導的肝損傷比對在雄性SD大鼠誘導的肝損傷有更高的劑量以及更長的給藥周期等,這些都是后續需要關注和澄清的問題。

2 氟西汀誘導肝損傷的研究策略

由以上研究現狀可知,目前對抗抑郁藥氟西汀誘導的肝損傷及其減毒作用已取得一定的研究進展,然而存在諸多問題,例如,氟西汀分別對小鼠和雌性大鼠是否同樣會誘發肝損傷、是否存在性別差異、致毒機制為何、是否有減毒作用更好的藥物特別是在中醫藥理論指導下更好的中藥減毒措施及其機制等,均不清楚。針對抗抑郁藥氟西汀誘導肝損傷的研究現狀所存在的主要問題,后續研究至少有以下策略或舉措:

(1)在小鼠上探索氟西汀誘導肝損傷的“量—時—毒”關系及其致毒機制。考察氟西汀引起肝損傷的最低劑量、最短時間,并與氟西汀臨床常用劑量與抗抑郁治療療程進行比對,全面評估氟西汀的安全性,并為其安全用藥提供針對性的應對預案或措施。

(2)探索氟西汀誘導肝損傷的性別差異及其機制。如果氟西汀誘導的肝損傷不存在性別差異,則至少從肝損傷的不良反應的角度來看,提示臨床用藥或無需考慮性別因素;同樣,如果氟西汀誘導的肝損傷存在性別差異,若對雄性更敏感、毒性更強、中毒時間更早,則提示臨床用藥時或要注重性別的差異性,應對不同性別區別對待,反之亦然。

(3)探索對氟西汀誘導肝損傷更高效的減毒藥物及其減毒機制,特別是中藥對其的減毒及機制研究。后續研究可開展地黃(含其主要藥效物質梓醇)等具有保肝[31-37]和抗抑郁[38-40]雙重功能的特色中藥對氟西汀誘導肝損傷的減毒增效作用及其機制的研究,拓展特色中藥與氟西汀聯合用藥以提高氟西汀用藥安全性和有效性。

3 結 語

盡管一線抗抑郁藥物氟西汀在用藥過程中可引起諸多不良反應[4-20],然而目前對其誘導的不良反應的臨床前實驗研究涉及面較窄。氟西汀誘導的不良反應的臨床前實驗研究主要集中在對氟西汀誘導的大鼠肝損傷及對其減毒研究方面,其中,致肝損傷模型的動物以雄性大鼠為主,給藥途徑以口服為主兼見腹腔注射,給藥劑量主要在8～24 mg/kg,給藥周期主要在7 d～1個月不等,致毒機制涉及氧化應激、炎性反應、細胞凋亡等,已報道的減毒藥物主要有沒食子酸、CAPE、黃芩苷、長春西汀、鞣花酸、牛磺酸、橄欖油、橄欖葉80%乙醇提取物等,然而,對于小鼠和雌性大鼠是否同樣能夠誘發肝損傷、是否存在性別差異、深入的致毒機制及其分子靶點、是否還有其他同樣具有減毒作用甚或減毒效果更好的藥物等重要問題,迄今為止依然不清楚。因此,后續仍需加以關注和研究。本文為氟西汀誘導肝損傷的致毒機制及其減毒策略的深入研究提供文獻支持和思路啟發,助力氟西汀的安全用藥進程。