功能磁共振成像在移植腎功能評估中的應(yīng)用進(jìn)展

李俊成綜述 曹紅娣,駱靜,楊俊偉審校

在我國,終末期腎臟病的發(fā)病率為(100～500)/100萬,這部分患者并發(fā)癥多,治療費(fèi)用高,形成了重要的公共衛(wèi)生問題[1]。腎移植是目前治療終末期腎臟病的首選方法,相較于血液透析和腹膜透析,它能給患者提供更長的預(yù)期壽命和更好的生活質(zhì)量[2]。在腎移植開展的早期,急性排斥反應(yīng)是腎移植患者的嚴(yán)重并發(fā)癥。在三聯(lián)抗排異治療成為腎移植后一線治療的時(shí)代,急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率已大大降低,移植物的長期存活成為了擺在移植醫(yī)生面前的又一大挑戰(zhàn)。目前公民心臟死亡后供腎的10年存活期仍為50%左右,其中慢性排斥反應(yīng)和原發(fā)病復(fù)發(fā)是導(dǎo)致移植腎失功的主要原因[3]。

腎穿刺活檢是診斷及評估移植腎狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn),但屬于有創(chuàng)性檢查,難以進(jìn)行重復(fù)活檢,動態(tài)觀察疾病進(jìn)展。此外,還存在著取樣誤差的問題。而臨床常用的評估移植腎的指標(biāo)主要包括血肌酐、尿蛋白定量及定性分析、移植腎超聲等,然而當(dāng)上述指標(biāo)出現(xiàn)異常時(shí),移植腎往往已經(jīng)出現(xiàn)了不可逆的損傷。因此,尋找早期具有較高敏感度和特異度的評估移植腎功能的無創(chuàng)性監(jiān)測手段,一直是腎移植領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的研究方向。

功能磁共振成像是一項(xiàng)新興的影像學(xué)技術(shù),通過彌散成像、血氧依賴成像(blood oxygen level dependent imaging,BOLD)、動脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling,ASL)等多序列掃描,可以獲得形態(tài)學(xué)及功能學(xué)的信息,相較于傳統(tǒng)影像學(xué),其擁有著可數(shù)據(jù)化分析的優(yōu)勢[4]。在對慢性腎臟病患者的研究中,功能磁共振顯示出了令人滿意的結(jié)果,它不僅能無創(chuàng)地監(jiān)測CKD患者腎臟的纖維化程度,還能對患者腎功能下降的速度進(jìn)行預(yù)測。近些年多參數(shù)功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMR)在移植腎領(lǐng)域的應(yīng)用同樣有著顯著的成果。文章將著重討論如何利用功能磁共振技術(shù)對同種異體移植腎功能進(jìn)行監(jiān)測。

1 彌散磁共振成像

彌散磁共振成像可以衡量水分子在體內(nèi)的運(yùn)動。在自由介質(zhì)中,水分子的運(yùn)動呈布朗運(yùn)動,遵循高斯分布,而在生物體內(nèi),水分子可呈直線運(yùn)動(如血液、尿液)和細(xì)胞內(nèi)外的無意運(yùn)動。通過彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)的方法可以描述水分子在體內(nèi)運(yùn)動模式,從而反映出組織的微觀結(jié)構(gòu)。這種加權(quán)值用b值來表示,b值越高對水分子的運(yùn)動變化越敏感。最常用于DWI序列分析的參數(shù)是表觀彌散系數(shù)(apparent dispersion coefficient,ADC),它同時(shí)包含了水分子直線運(yùn)動和自由運(yùn)動的量化值。而通過多b值及體素內(nèi)不相干運(yùn)動成像(intra-voxel incoherent motion,IVIM)的方法可以分別描述出彌散和灌注的量化值,分別以slow ADC和fast ADC表示[5-6]。在慢性排斥反應(yīng)中,小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化是其主要病理表現(xiàn),在纖維化的腎組織中,細(xì)胞外水的彌散會被纖維結(jié)締組織所限制,同時(shí)微血管的數(shù)量減少導(dǎo)致組織灌注減少[7],因此,彌散磁共振成像可以反映慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。一些大型前瞻性研究已經(jīng)驗(yàn)證了這一假設(shè),Wang等[8]報(bào)道在104例移植后行腎活檢的患者中,表觀彌散系數(shù)與腎間質(zhì)纖維化比例呈顯著相關(guān)性,此外,ADC區(qū)分腎間質(zhì)纖維化比例大于50%的患者的敏感度和特異度分別為86%和72%。此外,近些年在DWI基礎(chǔ)上開發(fā)出的新技術(shù),彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)以及彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)還可以提供水分子在體內(nèi)運(yùn)動方向性的信息,其參數(shù)彌散各向異性(FA)及平均峰度(MK)能反映水分子在不同軸向上的運(yùn)動情況,反映了組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。Fan等[9]報(bào)道在腎移植后早期,即使功能穩(wěn)定,腎髓質(zhì)ADC和皮質(zhì)FA較健康腎臟同樣存在差異,當(dāng)出現(xiàn)移植物功能障礙時(shí),皮質(zhì)ADC、髓質(zhì)ADC和FA隨同種異體移植功能下降而下降。Zheng等[10]報(bào)道DKI序列在慢性移植腎功能障礙患者中的應(yīng)用,隨著腎功能的下降MK隨之升高,當(dāng)以0.491為臨界值時(shí),MK診斷移植物慢性功能障礙的敏感度為0.87,特異度為1.00,同時(shí)其與腎間質(zhì)纖維化呈正相關(guān)。

盡管上述研究論證了ADC、fast ADC值與移植腎的功能及移植腎纖維化相關(guān),但這些參數(shù)并不是在所有情況下均能很好地反映組織灌注的關(guān)系。目前認(rèn)為,在患者病情進(jìn)展的過程中,很多因素都會影響ADC的測量,如RASS抑制劑、利尿劑的使用。而且與其他組織不同,在腎臟中存在著除血流之外的第二套液體流動體系,即尿液。當(dāng)存在著影響尿流動力學(xué)的因素時(shí)同樣會影響灌注參數(shù)測量[11]。但是,從總體上看,管周微血管數(shù)量減少是導(dǎo)致移植腎慢性功能障礙的因素之一,因此在全腎范圍內(nèi)測量ADC的平均值變化可以預(yù)測慢性移植腎功能障礙。

2 血氧水平依賴成像(BOLD)

缺氧是慢性移植物功能障礙進(jìn)展的主要因素之一。腎組織氧和狀態(tài)的評估對預(yù)測移植物功能障礙有著重要意義[12]。血氧水平依賴成像是目前唯一能無創(chuàng)地測量組織氧和水平的方法。它將血液中的去氧血紅蛋白作為內(nèi)源性造影劑,通過逐個(gè)體素測量腎組織去氧血紅蛋白水平來反映組織氧和狀態(tài)。去氧血紅蛋白具有順磁性,在圖像上,去氧血紅蛋白濃度增加表現(xiàn)為T2信號降低。BOLD的測量結(jié)果是R2*值,它與組織局部氧合呈反比[13]。許多研究表明,在功能正常的腎臟中,髓質(zhì)R2*高于皮質(zhì)R2*,可能反映了從皮質(zhì)到內(nèi)髓的氧氣梯度,BOLD MR可以靈敏地監(jiān)測生理或藥物所調(diào)節(jié)的腎臟氧合的變化[14-17]。

血氧水平依賴成像于2005年首次應(yīng)用于移植腎的評估,在該研究中,與功能正常的移植腎和急性腎小管壞死 (ATN)相比,急性排斥組的髓質(zhì)R2*值較低,而ATN的皮質(zhì)R2*值則高于其他組[18],研究證實(shí)了BOLD成像在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用的可行性。隨后的幾項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了這該結(jié)果,并且提出髓質(zhì)與皮質(zhì)R2* 的比值作為區(qū)分這些疾病狀態(tài)的標(biāo)志物[15,19-21]。然而,在慢性移植物功能障礙患者中,BOLD的結(jié)果并不一致。Wang等[8]報(bào)道相較于功能正常的腎移植患者,在慢性移植物功能障礙患者中R2*值較高[17.8(16.5,20.1)Hz vs.15.6(15.1,16.8)Hz,P<0.001]。腎穿刺病理提示,纖維化程度越高,R2*值越高。Seif等[22]證實(shí),在1年的隨訪期內(nèi),穩(wěn)定的同種異體移植物R2*值與同種異體移植物功能的穩(wěn)定性有關(guān)。然而,Park等[20]報(bào)道,BOLD在描述移植腎功能障礙的原因方面是有限的。Djamali等[23]進(jìn)一步評估了移植腎的腎內(nèi)氧合水平,發(fā)現(xiàn)與健康志愿者比較,慢性移植物損傷患者的髓質(zhì)和皮質(zhì)R2*水平降低。推測可能與慢性移植物損傷中氧攝取和消耗的減少導(dǎo)致氧的生物利用度增加有關(guān)。

BOLD-MR的結(jié)果受許多因素的影響,如血紅蛋白、腎血流量、組織對氧的彌散能力等,這在一定程度上解釋了上述研究結(jié)果的不一致性[24]。此外,通過BOLD評估組織氧合的前提條件是血液和組織氧交換處于緊密平衡狀態(tài),而在病理狀態(tài)下,瘢痕組織和正常組織相比氧的彌散能力下降,組織與血液的氧平衡處于較低的水平,毛細(xì)血管中的去氧血紅蛋白量較正常組織更低,BOLD顯示低R2*值,但實(shí)際上組織處于缺氧狀態(tài)。另一方面,部分研究設(shè)置的對照組選擇的是健康志愿者,然而已有研究顯示,與健康志愿者相比,功能穩(wěn)定的移植腎R2*值較低,這種差異的存在可能會影響試驗(yàn)結(jié)果[14]。因此,在設(shè)置對照組時(shí)最好選擇親體移植的供者或移植腎功能穩(wěn)定的患者。綜上所述,對BOLD在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究,且需要制定標(biāo)準(zhǔn)的檢查流程。

3 動脈自旋標(biāo)記成像(ASL)

血流灌注在慢性移植腎功能障礙的評估中十分重要。盡管使用釓造影劑的動態(tài)增強(qiáng)MR可以較準(zhǔn)確地評估腎血流量,但是由于釓造影劑在腎功能不全患者中使用會增加腎源性系統(tǒng)性纖維化的風(fēng)險(xiǎn),且會導(dǎo)致腦組織內(nèi)釓沉積,從而限制了它在移植腎領(lǐng)域中的應(yīng)用[25-27]。動脈自旋標(biāo)記成像是通過標(biāo)記動脈血中的水作為內(nèi)源性造影劑來評估組織灌注。在ASL中,流入的血液被選擇性地標(biāo)記為與目標(biāo)組織相比具有相反的磁化強(qiáng)度。標(biāo)記圖像和非標(biāo)記圖像之間的信號差可用于計(jì)算組織灌注量。相比于IVIM的灌注參數(shù),ASL能提供定量灌注量,但其參數(shù)同樣會受血流速度等因素的影響[28-29]。多項(xiàng)研究證實(shí)了ASL在監(jiān)測移植腎血流灌注方面的潛力。Lanzman等[30]報(bào)道了在急性移植物功能障礙患者中,ASL測量的同種異體移植物灌注量顯著減少。Hueper等[31]發(fā)現(xiàn)移植物功能延遲(DGF)的患者與移植物功能正常的患者相比,移植物灌注量顯著降低[(231±15)ml·min-1·100 g-1vs.(331±15)ml·min-1·100 g-1,P<0.001]。在12個(gè)月的隨訪中,移植物功能隨后改善的DGF患者的移植物灌注量顯著高于移植物功能持續(xù)受損的患者。此外,在急性或慢性排斥反應(yīng)中觀察到的同種異體移植物血流灌注減少與炎性反應(yīng)、血管損傷和間質(zhì)纖維化密切相關(guān)[32]。而在診斷價(jià)值上,在腎功能穩(wěn)定的患者中監(jiān)測ASL可以較早地篩選出亞臨床排異的患者[33]。此外,相比于IVIM的灌注參數(shù),ASL對移植腎長期功能障礙的預(yù)測能力更強(qiáng)[34]。

4 其他fMR技術(shù)

除了以上3種技術(shù)外,近些年涌現(xiàn)出一些新興技術(shù)在移植腎評估方面同樣具有應(yīng)用前景。(1)磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE):MRE可以根據(jù)組織對外界機(jī)械振動的響應(yīng)來成像組織的彈性特征,從而非侵入性地評估組織的硬度,而器官硬度與纖維化相關(guān)。Kirpalani等[35]的研究顯示了同種異體移植物硬度與活檢的纖維化評分呈中度正相關(guān)。(2)磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging,MTI):MTI是一種基于自由水中的質(zhì)子與大分子相互作用來研究組織中大分子含量的技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)對組織中大而固定的大分子,如膠原蛋白的存在很敏感。在動物模型中已經(jīng)證實(shí),MTI可以監(jiān)測腎臟纖維化的進(jìn)展[36-37]。(3)陽離子鐵蛋白增強(qiáng)MR(cationic ferritin-enhanced MR,CFE-MR):陽離子鐵蛋白可以特異地與腎小球基底膜結(jié)合,通過CFE-MR可以對有功能的腎單位進(jìn)行直接計(jì)數(shù)。該技術(shù)已經(jīng)在動物實(shí)驗(yàn)及尸體腎中進(jìn)行了證實(shí),相信其擁有著廣闊的臨床應(yīng)用前景[38-39]。(4)23Na-MR:腎臟的重吸收及濃縮稀釋功能依賴于皮髓質(zhì)的鈉濃度梯度。鈉濃度梯度的改變可能是腎臟損傷的早期表現(xiàn)。23Na-MR可以顯示組織鈉的分布,在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)急性腎損傷后腎臟鈉梯度發(fā)生了改變[40-41]。但目前該技術(shù)在人體上應(yīng)用僅限于皮膚和軟組織,對器官的鈉成像仍需進(jìn)一步探索[42]。

5 小結(jié)與展望

功能磁共振技術(shù)在移植腎損傷的無創(chuàng)性監(jiān)測方面顯示出了希望,其無創(chuàng)性、全面性和可重復(fù)性從某種程度上可超越腎活檢。特別是彌散成像和動脈自旋標(biāo)記成像技術(shù)為量化腎纖維化和腎臟灌注提供了新方法,并能夠預(yù)測同種異體移植物的預(yù)后。未來仍需要開展更詳細(xì)的研究工作,以將這些新技術(shù)從研究工具轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐,以改善對腎移植患者的預(yù)后。