冠心Ⅱ號(hào)方顆粒對(duì)冠脈支架植入術(shù)后患者血管內(nèi)皮功能及預(yù)后的影響

吳坤生 鐘玉娟 潘惠京 王玉林

廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)中醫(yī)院）心內(nèi)科，佛山 528300

冠心病（Coronary heart disease，CHD）為中老年人多發(fā)病，患病率、病死率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，數(shù)據(jù)顯示我國(guó)CHD 患者人數(shù)約為1139 萬(wàn)，并以20%速度逐年遞增［1］。冠脈支架植入術(shù)是最有效的治療方法，能顯著改善臨床癥狀，提升生活質(zhì)量，但在取得明確療效的同時(shí)，可誘導(dǎo)炎癥，影響血流再灌注［2］，因此，需做好術(shù)后預(yù)防。目前，冠脈支架植入術(shù)后主要采用抗血小板藥物聯(lián)合他汀類藥物進(jìn)行治療，雖可減少支架內(nèi)血栓形成，卻難以有效減輕血管損傷［1］。CHD屬中醫(yī)“血瘀證”范疇，本虛為主，兼有實(shí)邪，主要治則為益氣止痛、活血通絡(luò)［3］。冠心Ⅱ號(hào)方是治療CHD 活血化瘀、行氣的代表方，臨床應(yīng)用廣泛，效果良好［4］。本研究選擇行冠脈支架植入術(shù)的CHD 患者120 例，旨在探究冠心Ⅱ號(hào)方對(duì)冠脈支架植入術(shù)后患者血管內(nèi)皮功能及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

選擇2021年3月1日至2022年2月28日于廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院行冠脈支架植入術(shù)的CHD 患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：CHD 診斷參考《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［5］標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～75 歲；均行冠脈支架植入術(shù)，適應(yīng)證符合《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［6］標(biāo)準(zhǔn)；植入第三代可降解聚合物雷帕霉素洗脫支架，支架植入總數(shù)≤3枚；均對(duì)研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠脈搭橋、心肌梗死或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療史；抗栓禁忌證；伴隨失代償心力衰竭、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常；合并造血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎等嚴(yán)重原發(fā)病；認(rèn)知功能障礙，難以按時(shí)服藥或定期訪視。按隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和研究組，各60 例。對(duì)照組男32 例，女28 例，年齡32～75（52.34±7.86）歲；危險(xiǎn)因素：高血壓12 例、糖尿病8 例、高脂血癥13 例、吸煙6 例；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)23 例、Ⅱ級(jí)29 例、Ⅲ級(jí)8 例。研究組男35 例，女25 例，年齡30～75（51.63±8.42）歲；危險(xiǎn)因素：高血壓10 例、糖尿病7 例、高脂血癥15例、吸煙5例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)22例、Ⅱ級(jí)32 例、Ⅲ級(jí)6 例。兩組患者的性別、年齡、危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥和吸煙史）、NYHA 心功能分級(jí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

本研究通過(guò)廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20200702）。

2.方法

（1）對(duì)照組：予冠脈支架植入術(shù)后常規(guī)西藥規(guī)范治療，包括硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd（賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，75 mg/片）、阿司匹林腸溶片100 mg qd（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160685，100 mg/片）、瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd（阿斯利康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160545，10 mg/片）等，并根據(jù)病情予降壓、降糖、擴(kuò)血管等治療。（2）研究組：在上述西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服冠心Ⅱ號(hào)方免煎顆粒，組方為：丹參30 g，赤芍15 g，川芎15 g，紅花15 g，降香15 g，中藥由藥劑科提供。于術(shù)后第2 天開始服中藥，2 劑/d，早晚各1 次，150 ml 溫水沖服，連服6 個(gè)月。所有受試者均觀察至術(shù)后6個(gè)月。

3.觀察指標(biāo)

3.1.療效 根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分評(píng)定，主癥（胸痛、胸悶、心悸）按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥（情緒不寧、氣短、乏力）按無(wú)、輕、中、重計(jì)0、1、2、3 分。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～70%；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。有效、顯效計(jì)入總有效。

3.2.中醫(yī)證候積分與西雅圖心絞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）評(píng)分測(cè)定 比較兩組治療前后分值，中醫(yī)證候總分0～27 分，評(píng)分越低癥狀越輕；SAQ 共19 個(gè)條目，滿分100分，評(píng)分越高機(jī)體功能狀態(tài)與生活質(zhì)量越好。

3.3. 血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能（flow-mediated humeral artery endothelial-dependent diastolic function，F(xiàn)MD 值）測(cè)定 由專人（彩超室副主任醫(yī)師）參照Flammer 等［7］的方法，采用高分辨率彩色多普勒超聲儀測(cè)定治療前后的FMD值。

3.4.炎癥因子測(cè)定 治療前后分別取3 ml空腹靜脈血，離心10 min（2500 r/min，離心半徑16 cm），分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

3.5.內(nèi)皮源性血管活性因子測(cè)定 采用硝酸還原酶法檢測(cè)兩組治療前后一氧化氮（nitric oxide，NO）水平；放射免疫法測(cè)定內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）濃度，血樣本制備同3.4。

3.6.預(yù)后評(píng)價(jià) 所有受試者均觀察至術(shù)后6 個(gè)月，6 個(gè)月時(shí)復(fù)查冠脈造影，記錄支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生情況。ISR 定義為植入支架血管段直徑狹窄≥50%；MACE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、計(jì)劃外再次血運(yùn)重建、任何心血管事件（包括不穩(wěn)定性心絞痛、心力衰竭、惡性心律失常等）急診入院等情況。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.療效比較（表1）

表1 兩組行冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者療效比較[例（%）]

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.984，P=0.008）。

2.SAQ評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較（表2）

表2 兩組行冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者治療前后SAQ評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組行冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者治療前后SAQ評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：對(duì)照組術(shù)后予常規(guī)西藥治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服冠心Ⅱ號(hào)方顆粒；SAQ 為西雅圖心絞痛量表；與同組治療前比較，aP<0.05

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)6060 SAQ評(píng)分治療前55.09±9.1454.72±8.290.2320.817中醫(yī)證候積分治療前23.95±3.1424.13±3.920.2780.782治療后10.53±2.65a 14.67±2.47a 8.852<0.001治療后76.28±9.81a 67.23±9.40a 5.160<0.001

兩組治療前SAQ 評(píng)分、中醫(yī)證候積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；兩組治療后SAQ 評(píng)分均高于同組治療前，中醫(yī)證候積分均低于同組治療前，且研究組SAQ評(píng)分高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

3.炎癥因子比較（表3）

表3 兩組行冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者治療前后炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

表3 兩組行冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者治療前后炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

注：對(duì)照組術(shù)后予常規(guī)西藥治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服冠心Ⅱ號(hào)方顆粒；與同組治療前比較，aP<0.05

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)6060核轉(zhuǎn)錄因子-κB治療前4.83±2.054.69±1.940.3840.702治療后1.58±0.72a 2.46±0.87a 6.036<0.001腫瘤壞死因子-α治療前32.96±12.4733.29±12.130.1470.883治療后16.26±6.79a 21.70±8.55a 3.859<0.001白細(xì)胞介素-6治療前16.17±6.2916.36±6.650.1610.873治療后8.04±3.68a 10.57±4.50a 3.371<0.001

兩組治療前血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；兩組治療后血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平均低于同組治療前，且研究組均低于對(duì)照組（均P<0.05）。

4.血管內(nèi)皮功能比較（表4）

表4 兩組行冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較（±s）

表4 兩組行冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較（±s）

注：對(duì)照組術(shù)后予常規(guī)西藥治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服冠心Ⅱ號(hào)方顆粒；FMD值為血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能；與同組治療前比較，aP<0.05

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)6060一氧化氮（μmol/L）治療前38.76±6.8140.15±7.351.0750.285治療后59.04±9.17a 48.32±8.22a 6.743<0.001內(nèi)皮素-1（ng/L）治療前74.61±11.4873.52±10.150.5510.583治療后50.64±8.90a 61.36±12.84a 5.315<0.001 FMD值（%）治療前5.28±0.335.32±0.270.2910.737治療后8.22±0.18a 6.97±0.41a 21.624<0.001

兩組治療前血清NO、ET-1、FMD 值水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；兩組治療后NO、FMD 值水平均高于同組治療前，ET-1 水平均低于同組治療前，且研究組NO、FMD 值水平較高于對(duì)照組，ET-1 水平低于對(duì)照組（均P<0.05）。

5.預(yù)后情況比較（表5）

表5 兩組行冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者預(yù)后情況比較[例（%）]

術(shù)后6個(gè)月研究組ISR、MACE發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.324、P=0.038，χ2=4.227、P=0.040）。兩組患者均未出現(xiàn)心源性死亡及非致死性心肌梗死。

討論

冠脈支架植入術(shù)可誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，損害血管內(nèi)皮，致使冠脈痙攣，增加平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，明顯提高術(shù)后ISR、MACE等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8］。因此，術(shù)后需進(jìn)行藥物預(yù)防，抗血栓形成，促進(jìn)血管平滑肌松弛，降低心臟負(fù)荷，以改善預(yù)后。冠脈支架植入術(shù)后西醫(yī)常采用抗血小板藥物、他汀類藥物進(jìn)行預(yù)防，雖能有效抗血小板聚集，抑制炎癥，預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，但對(duì)血管損傷改善有限，部分患者術(shù)后仍可能出現(xiàn)ISR、MACE 等［9］。本研究中對(duì)照組60 例患者術(shù)后予以常規(guī)西藥治療，術(shù)后6個(gè)月ISR、MACE發(fā)生率分別為13.33%、16.67%，與上述報(bào)道相符。

中醫(yī)認(rèn)為，CHD屬“血瘀證”范疇，本虛為主，兼有實(shí)邪，正氣不足，氣血無(wú)法調(diào)和，痰濁、瘀血內(nèi)生，瘀阻脈絡(luò)，發(fā)為胸痛，因此，“活血通絡(luò)、益氣止痛”應(yīng)貫穿CHD 治療始終［10］。冠心Ⅱ號(hào)方是《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》［11］推薦首選心血瘀阻型CHD 心絞痛治療方劑，具有通絡(luò)止痛、活血化瘀之效。本研究將該方用于CHD 冠脈支架植入術(shù)后，結(jié)果表明，常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用冠心Ⅱ號(hào)方能顯著改善中醫(yī)證候積分，減少術(shù)后MACE、ISR 發(fā)生，提升療效，改善預(yù)后。冠心Ⅱ號(hào)方由丹參、赤芍、川芎、紅花、降香組成，其中丹參性微寒，涼血消癰、活血祛瘀，可祛除熱毒，通絡(luò)活血；赤芍性寒，散瘀止痛，清熱涼血；川芎性溫，通絡(luò)活血行氣；紅花性溫，活血祛瘀，通經(jīng)止痛；降香為理氣藥，性溫，活血行氣，止血止痛。全方兼顧氣血，以通為補(bǔ)，共奏活血通絡(luò)、理氣化瘀之效。另有研究證實(shí)，該方能擴(kuò)張冠脈，增加心肌血流量，調(diào)節(jié)心肌微循環(huán)，減輕心肌纖維化，抑制心室重塑［12］。因此，冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用冠心Ⅱ號(hào)方能起增效作用，緩解臨床體征與癥狀，改善預(yù)后。

血管活性物質(zhì)在CHD 發(fā)生、進(jìn)展中有重要作用，ET-1、NO 作為縮血管與舒張血管因子，能良好反映血管內(nèi)皮功能。FMD 值的測(cè)定是評(píng)估血管內(nèi)皮功能最常用的無(wú)創(chuàng)方法，F(xiàn)MD 值降低提示血管內(nèi)皮功能受損。炎性反應(yīng)作為動(dòng)脈粥樣硬化高危因素，能參與CHD 發(fā)生發(fā)展過(guò)程，IL-6 是一種主要免疫炎癥介質(zhì)，冠脈粥樣硬化過(guò)程中均有參與；TNF-α經(jīng)細(xì)胞毒作用可損害內(nèi)皮細(xì)胞，致使內(nèi)皮功能障礙，增加IL-6 分泌量，加重炎性反應(yīng)［13］。NF-κB 為核轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)控多種基因表達(dá)，參與免疫應(yīng)答、機(jī)體炎癥、凋亡等功能。TNF-α、IL-6 等因子刺激下，可促進(jìn)NF-κB 活化，從而促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)［14］。炎性因子可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成減少，亦可同時(shí)激活機(jī)體進(jìn)一步釋放免疫激活物，促使內(nèi)皮功能損傷［15］。反之，內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致NO 合成障礙，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)ET-1 mRNA 表達(dá)，增加ET-1 合成［16］。因此，冠脈支架植入術(shù)后需重視炎性因子與血管活性物質(zhì)控制。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組血清NF-κB、TNF-α、IL-6、ET-1 水平均較對(duì)照組低，F(xiàn)MD值及NO水平均較對(duì)照組高。分析認(rèn)為，冠心Ⅱ號(hào)方具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，川芎所含主要有效成分為阿魏酸和川芎嗪等，具有擴(kuò)血管、清除氧自由基、抗血小板聚集等多種作用；紅花活性成分槲皮素能減輕氧化應(yīng)激，調(diào)控下游信號(hào)通路與干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，達(dá)到抗炎、抗氧化、保護(hù)心血管的目的，而另一成分山奈酚經(jīng)抗炎、抗氧化應(yīng)激途徑能抑制動(dòng)脈粥樣硬化；紅花、丹參共有活性成分木犀草素能下調(diào)膽固醇水平，控制血壓，對(duì)心血管病具有防治作用；紅花、赤芍共有成分黃芩素不僅有降壓效果，且具有擴(kuò)張血管、抗動(dòng)脈硬化、保護(hù)心肌及內(nèi)皮細(xì)胞等藥理活性，能起到保護(hù)血管的作用；而紅花、赤芍、降香活性成分β-谷甾醇能有效下調(diào)低密度脂蛋白、總膽固醇含量，降低動(dòng)脈硬化指數(shù)，達(dá)到抗動(dòng)脈硬化目的［17-19］。應(yīng)用冠心Ⅱ號(hào)方能有效減輕冠脈支架植入術(shù)后炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。

綜上，冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用冠心Ⅱ號(hào)方顆粒具有確切療效，能明顯減輕炎癥，改善中醫(yī)證候，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善預(yù)后，值得臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明吳坤生：項(xiàng)目主要負(fù)責(zé)人，醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，實(shí)施研究，分析數(shù)據(jù)，起草文章，指導(dǎo)；鐘玉娟：實(shí)施研究，分析數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析；潘惠京：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，隨訪；王玉林：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析