度伐利尤單抗致Graves眼病1例

張善蘭 劉曉輝 柯金 王恒石 肖素芳

上海交通大學醫學院附屬松江醫院（籌）腫瘤血液科，上海 201600

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是腫瘤免疫治療領域的新興手段，主要包括針對程序性死亡受體1（PD-1）、程序性死亡受體配體1（PD-L1）、細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）的抗體等。隨著ICIs 的廣泛應用，免疫相關不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）亦逐漸被認識與重視。現報道的irAEs 主要發生在胃腸道、肺、內分泌、皮膚、肌肉、骨骼、神經、血液、心血管等，可表現無癥狀、輕微并發癥，甚至暴發性或致命性反應。度伐利尤單抗是一種人源化抗PD-L1 單克隆抗體，通過阻斷腫瘤細胞或抗原提呈細胞上的PD-L1 與T 細胞上的PD-1 相結合，而阻斷腫瘤免疫逃逸，重啟正常的腫瘤免疫應答發揮抗腫瘤作用［1］。該藥國內外均有相關不良反應報道［2-12］。本文對1 例PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗治療食管癌導致Graves 眼病進行分析討論，以期為臨床安全用藥提供參考。

臨床資料

患者女，71 歲，2021-12-10 因“確診食管低分化神經內分泌癌”擬治療入院。經胃鏡、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等檢查，診斷為食管中下段惡性腫瘤［神經內分泌癌，cTxNxM1（淋巴結、骨）Ⅳ期］。否認既往甲狀腺疾病病史，甲狀腺功能正常。2021-12-14 行免疫聯合靜脈化療第1 個療程：度伐利尤單抗［生產廠家：阿斯利康（英國）］1000 mg d1+依托泊苷（VP-16）130 mg d1～3+順鉑30 mg d1～3，2021-12-16 自覺左眼腫脹不適，查體：左眼結膜水腫，無眼球突出，予局部用藥。2022-01-06 擬行第2 個療程治療入院，查體見雙眼結膜水腫，眼球突出，2022-01-10 眼球突出進一步加重，視力明顯下降，復查甲狀腺功能正常，眼眶磁共振（MR）提示雙眼球突出，雙側眼肌肌腹明顯增粗，甲狀腺相關眼病（Graves眼病）（圖1）。

圖1 Graves眼病患者眼眶磁共振

2022-01-12 第2 個療程治療棄免疫治療予靜脈化療：VP-16130 mg d1～3+順鉑30 mg d1～3，2022-01-13 出現血便中止化療，給予止血護胃輸血等處理，2022-01-16 復查糞便隱血（OB）陰性，出院至上海市第一人民內分泌科就診，行多學科會診（multi-disciplinary treatment，MDT），診斷：Graves 眼病，藥物相關可能大，給予糖皮質激素等免疫調節治療（家屬代訴），因Graves 眼病無好轉放棄治療自動出院，后患者未再繼續抗腫瘤治療，疾病逐漸惡化，2022-02-02 于當地醫院宣告死亡（直接死亡原因：食管惡性腫瘤）。

討論

該患者有眼球突出、眼瞼水腫、結膜充血、視力下降表現，眼眶MR提示雙眼球突出，雙側眼肌肌腹明顯增粗，眼科會診已排除結膜炎、角膜炎，影像學檢查已排除顱內、眼球后腫瘤，臨床已排除低鉀性麻痹、重癥肌無力等，MDT 會診后Graves 眼病診斷成立。免疫檢查點抑制劑所致Graves 眼病的診斷，應當除外其他引起Graves 眼病的可能。本例患者既往無眼病、無自身免疫性疾病，無其他藥品或保健品服用史。免疫治療前化驗甲狀腺功能及相關抗體正常范圍，自身抗體譜陰性，基本除外其他原因致Graves 眼病可能；2021-12-14 予度伐利尤單抗免疫治療，其Graves 眼病發生于免疫治療后，二者存在明顯時間關聯性；在度伐利尤單抗藥品說明書的不良反應項中，提及該藥可導致免疫介導性內分泌疾病，國外曾報道1 例度伐利尤單抗致Graves 眼病［13］，國內尚無相關報道；免疫治療期間，同時，應用的藥物有VP-16 和順鉑，二者說明書均未提及Graves 眼病不良反應，且檢索知網、萬方、維普、PubMed 等數據庫未檢索到應用VP-16、順鉑發生Graves 眼病不良反應的報道。臨床上可認為Graves 眼病發生與VP-16、順鉑無關聯性。據諾氏（Naranjo’s）因果關系評價法，評分為6 分（說明書有提及為1 分，在可疑藥物之后發生為2 分，不存在其他因素導致反應出現為2分，存在客觀證據證實該反應為1分）［14］。

綜上，可判定該患者發生Graves 眼病與度伐利尤單抗的因果關系為很可能。該患者免疫治療前及免疫治療后復查甲狀腺功能均正常，提示該患者為甲狀腺功能正常Graves 眼病，臨床較少見。發生不良反應后，停用度伐利尤單抗，外院予甲強龍沖擊治療（具體不詳），Graves 眼病病情無好轉，后患者放棄所有治療最終死亡。該患者應用度伐利尤單抗后，可能引起過度的免疫激活，打破了原有的機體免疫耐受平衡，從而引起irAES，延誤了原發病的診治，最終疾病惡化導致死亡。臨床用藥過程中，應重視藥物相關不良反應，隨訪監測免疫相關指標，警惕眼部不適、眼球突出、視力下降等重要體征，以期獲得早期診斷與干預，改善預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明張善蘭：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章；劉曉輝：對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持；柯金：對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，支持性貢獻；王恒石：實施研究，采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱；肖素芳：采集數據，統計分析