灸法干預癌因性疲乏的有效性及安全性的系統評價再評價

劉靜媛 張帆 白艷 周文琴

上海中醫藥大學附屬龍華醫院護理教研室，上海 200032

癌因性疲乏是一種痛苦的、持續的、主觀上的，關于軀體、情感或認知上的疲乏感或疲憊感，與近期活動量不符，與癌癥或癌癥治療有關，并且影響日常功能［1］。癌因性疲乏可貫穿整個病程，發病率40%～100%，是影響生活質量和預后的重要因素［2-5］。癌因性疲乏的治療分為藥物干預和非藥物干預，因藥物干預（中樞興奮劑、皮質類固醇）的不良反應，臨床更關注非藥物干預［1，6］。

灸法作為中醫外治法之一，有充分的理論基礎指導臨床干預癌因性疲乏［7］。目前，灸法干預癌因性疲乏的國內外隨機對照試驗、meta 分析/系統評價不斷增加，相關研究表明灸法可安全且有效地緩解癌因性疲乏［8-9］，但研究設計嚴謹性不足，結論尚存異議，報告欠缺規范性等問題，導致證據質量下降，需要再進一步整合證據。本研究旨在再評價灸法干預癌因性疲乏的有效性及安全性的meta 分析/系統評價，為中醫外治護理決策提供參考。

資料與方法

1.文獻納入和排除標準

（1）文獻納入標準：①研究類型：meta分析或系統評價；②研究對象：按照國際疾病分類標準第十版（ICD-10）確診癌因性疲乏的患者［10］；③干預措施：干預組采用灸法或灸法聯合其他療法（與對照組一致），對照組采用常規護理或安慰對照等，未使用灸法；④結局指標：主要結局指標至少包括1 種評價癌因性疲乏的指標、不良反應的報告，次要結局指標包括生活質量、功能狀態等。（2）文獻排除標準：重復發表的文獻；meta 分析/系統評價的計劃書；會議摘要；非中英文；無法獲取全文。

2.檢索策略

檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Web of Science、EMBASE、EBSCO、OVID 數據庫。檢索時限為建庫至2022年10月26日。檢索方式是主題詞與自由詞結合。中文檢索詞為灸法、癌因性疲乏、系統評價、meta 分析等。具體的中文檢索策略以萬方為例：［主題：（灸法OR 艾灸）or題名或關鍵詞：（灸法OR 艾灸）or 摘要：（灸法OR 艾灸）］AND［主題：（癌因性疲乏OR 癌性疲乏OR 腫瘤相關性疲勞OR疲乏OR 乏力）or 題名或關鍵詞：（癌因性疲乏OR 癌性疲乏OR 腫瘤相關性疲勞OR 疲乏OR 乏力）or摘要：（癌因性疲乏OR 癌性疲乏OR 腫瘤相關性疲勞OR 疲乏OR 乏力）］AND［主題：（meta 分析OR 薈萃分析OR 系統評價OR 系統綜述OR meta）or題名或關鍵詞：（meta分析OR 薈萃分析OR 系統評價OR系統綜述OR meta）or摘要：（meta分析OR薈萃分析OR 系統評價OR 系統綜述OR meta）］。英文檢索詞為Meta-Analysis、Systematic Review、Fatigue、Moxibustion 等。具體的英文檢索策略以PubMed 為例：（"Meta-Analysis"［Publication Type］ OR "Meta-Analysis as Topic"［MeSH Terms］ OR （"meta analys*"［Title/Abstract］ OR "meta analys*"［Title/Abstract］ OR "metaanalys*"［Title/Abstract］）OR（"Systematic Review"［Publication Type］ OR "Systematic Reviews as Topic"［MeSH Terms］）） AND （（（"Fatigue"［MeSH Terms］ OR "Fatigue" ［Title/Abstract］） AND（"Neoplasms"［MeSH Terms］ OR （"tumor*"［Title/Abstract］OR "neoplas*" ［Title/Abstract］ OR "cancer*" ［Title/Abstract］））） OR （"cancer related fatigue"［Title/Abstract］OR "CRF"［Title/Abstract］ OR "cancer fatigue"［Title/Abstract］）） AND （"Moxibustion"［MeSH Terms］ OR"Moxibustion"［Title/Abstract］）。

3.文獻篩選與資料提取

由2 位研究者分別按照文獻納入和排除標準獨立篩選文獻，若有異議，先協商討論解決，必要時由第3 位研究者裁決。具體篩選流程為：使用NoteExpress 軟件剔除重復文獻；閱讀標題及摘要后剔除與研究主題、人群、類型不相關的文獻；進一步閱讀全文排除方法學質量不佳、中英文重復、無法獲取全文的文獻。數據提取由2 位研究者使用一致的Excel 表格獨立提取，若有異議則協商討論達成共識。資料的提取內容包括發表信息、干預措施、測量指標、質量評價工具、安全性分析等［11］。

4.文獻質量和證據質量評價

本研究使用AMSTAR 2 評價方法學質量［12］。GRADE系統評價證據質量［13-19］。由提取資料的2 位研究者獨立評價方法學及證據質量，結論有異議時則協商解決，必要時由第3位研究者裁決。

結果

1.文獻檢索結果

共檢索159 篇，剔除52 篇重復文獻，95 篇研究類型、主題等不符的文獻，會議論文2篇，中英文重復1篇，主題不符1 篇，研究方法質量嚴重不足1 篇，最終納入7 篇系統評價。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.納入文獻的基本特征

納入7 篇文獻發表于2014—2022年，中文文獻5 篇、英文文獻2篇。納入標準均為隨機對照試驗（RCT），納入RCT數量為4～28。方法學質量評價工具均采用Cochrane 偏倚風險評估工具。6篇提及不良反應。見表1。

表1 納入文獻基本特征

3.納入文獻的方法學質量評價結果

AMSTAR 2 量表評價結果顯示3 篇文獻的方法學質量為低級，4 篇文獻的方法學質量為極低級，見表2。其中的7個關鍵條目中的條目2（14.3%）、條目15（57.1%）未達標（≤60%）；非關鍵條目中未達標（≤60%），分別為條目10（28.6%）、條目12（57.1%）。

表2 納入文獻方法學質量評價

4.納入文獻的證據質量評價結果

4.1.總有效率 3 項研究［8-9，20］關注灸法干預癌因性疲乏的有效率，2篇［8，20］得出灸法改善癌因性疲乏有效的結論，1 篇［9］不確定灸法是否有效改善癌因性疲乏。證據質量分別為中級、極低級、低級。見表3。

表3 納入文獻證據質量評價

4.2.癌因性疲乏 5篇［20-24］研究關注癌因性疲乏評分情況，其中2篇［20，23］根據Piper評分量表（PFS）及簡易疲乏量表（BFI）評分分析表明，灸法可顯著改善癌因性疲乏，2篇文獻結果證據質量均為極低級，1 篇［20］根據多維疲乏量表-癌癥疲乏量表（CFS）評分分析，結果同樣表明灸法有效性，證據質量為極低級。另外3 篇［21-22，24］關注癌因性疲乏評分（未具體細分量表）情況，結果均表明灸法可改善癌因性疲乏，證據質量分別為極低級、低級、低級。見表3。

4.3.生活質量 5篇［20-24］研究關注患者生活質量變化情況，其中3 篇［20，22-23］根據歐洲癌癥治療研究組織生命質量問卷（EORTC-QLQ-C30）評分分析表明，灸法可顯著提高生活質量，證據質量均為極低級。1 篇［20］根據健康調查簡表（SF-36）評分，結果同樣證明灸法提高患者生活質量。另外2篇［21，24］關注生活質量（未具體細分量表）變化情況，結果均表明灸法可改善生活質量，證據質量分別為極低級、低級。見表3。

4.4.功能狀態 3 篇［20，22-23］研究關注功能狀態，均采用Karnofsky 功能狀態（KPS）評估，結果均顯示灸法可改善患者功能狀態，證據質量均為極低級。見表3。

4.5.其他 韓金錢等［22］對4 項涉及中醫證候積分的原始研究進行數據匯總分析，結果表明艾灸可以改善患者的中醫癥候群癥狀，證據質量為低級。余婷等［23］對涉及免疫學指標的3 篇文獻進行meta 分析，結果表明，灸法在提升CD3+、CD4+、自然殺傷（NK）細胞指標方面優于對照組，證據質量為低級、極低級、低級。見表3。

5.不良反應

6 篇研究［8-9，20-22，24］報告灸法不良反應，出現輕度水皰、紅斑和輕度瘙癢等輕度不良反應，均可自愈，認為灸法具有較好的臨床安全性。見表4。

表4 納入文獻報告不良反應

討論

1.有效性及安全性

本研究納入7 篇文獻，6 篇均表明灸法可有效改善癌因性疲乏的情況。Lee 等［9］認為灸法的有效性不確定，但此篇文獻完成時間較久，納入原始研究較少且被后續系統評價類文獻再次納入統一分析。因此，綜合考慮認為灸法改善癌因性疲乏有效。對于灸法的安全性，綜合納入文獻的結果發現，臨床應用灸法時有發生輕度水泡、紅斑等無需處理即可自行恢復的輕度不良反應，具有較好的臨床安全性，但在為患者施灸時仍應預先做好燙傷等預防處理方法。

癌因性疲乏屬于中醫“虛勞”范疇，灸法作為中醫外治法之一，通過灸法理化作用、腧穴特殊效應及經絡特殊途徑三者相結合，發揮溫通經絡、溫陽補虛、扶正固本等功效［25］。《扁鵲心書》的“大病宜灸”理論提及保命灼艾扶陽，即通過灼艾以助元扶陽［7］。《素問》有言：“陽氣者，精則養神，柔則養筋。灸法溫陽補虛，使精神慧爽、諸筋柔韌，疲乏勞力感得消。”

2.系統評價的質量

對納入文獻進行方法學質量評價發現，前期試驗方案的未注冊是導致研究質量較低的主要原因。詳盡制訂研究計劃書并遵循計劃書來進行系統評價可以減少偏倚，提高研究質量。研究者可在PROSPERO 等網站注冊或在BMJ open 進行公開發表計劃書。此外，定量合并的系統評價未分析發表偏倚，導致降低對系統評價的信心，使系統評價質量降級。研究者應使用圖表或統計學檢驗評估發表偏倚，考慮發表偏倚的影響，進行敏感性分析。

3.證據質量

根據GRADE 判斷發現，證據質量多為低級或極低級，主要原因有偏倚風險、不一致性、不精確性、發表偏倚。在今后的研究中，應強調分配隱藏和評價者盲法，提出并檢驗少數幾個與患者、干預措施、結局指標以及方法學相關的先驗假設以探尋異質性來源，擴大研究樣本量，報告研究資助來源［13-15］。

4.本研究的優勢、局限性、對未來研究展望

系統評價再評價是對系統評價的證據進行再次綜合并評估其證據質量。本研究綜合回顧并分析發表的灸法干預癌因性疲乏的系統評價發現，目前，發表文獻在計劃書制訂、偏倚分析等方面尚有不足，證據質量多因偏倚風險、不精確性等因素降級，提出后續原始研究應注意隨機分配、盲法實施、擴大樣本量等。

本研究存在以下局限性：文獻檢索僅納入了中英文文獻，對于日韓等文獻、灰色文獻未納入，可能檢索不全面。納入文獻缺乏隨訪數據，未能評估灸法治療癌因性疲乏的遠期效果。

綜合回顧文獻，對未來研究提出以下展望。首先，雖然納入文獻多數表明灸法可有效改善癌因性疲乏，但由于灸法類型、施灸穴位等異質性的存在及原始研究報告欠規范等原因，使得證據質量等級不高，很難判斷灸法具體效應。采用詳細報告施灸方案（即灸法類型、施灸穴位、灸量、周期）的RCT可提高原始研究質量，并在此基礎上合并數據進行亞組分析，進而探討最佳實施方案，使患者利益最大化。此外，灸法的長期療效有待進一步研究。本研究納入系統評價中僅1 篇提取隨訪數據且僅發現1 項原始研究進行隨訪，無法判斷長期效應。最后，灸法安全性仍需深層探討。本研究發現納入文獻雖多數報告不良反應并認為灸法安全可行，但在原始研究中仍有研究者未報告不良反應或不良反應報告簡單，沒有報道何時發現、有無預防和處理方法的預案等。

本研究再評價灸法干預癌因性疲乏的系統評價，綜合考慮認為灸法作為中醫外治法之一，緩解癌因性疲乏的療效肯定，但是如何使效應最大化，臨床安全得以保障，仍需設計嚴謹的、措施詳細的、報告規范的高質量原始研究。