血小板分布寬度及乳酸脫氫酶用于結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值

胡凌佼，李曉燕，張啟芳

廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西桂林 541002

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為全球排名第三的惡行腫瘤疾病，除惡性腫瘤本身致死之外，腫瘤轉(zhuǎn)移也是造成腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[1]。肝臟在人體中具有雙重供血系統(tǒng)，且肝竇上皮細(xì)胞間隙大，這種獨(dú)有的特性致使惡性腫瘤細(xì)胞極易轉(zhuǎn)移到肝臟實(shí)質(zhì)中，因此，肝臟成為結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移是最常見(jiàn)的靶向器官。臨床有研究顯示[2-3]，近乎有25%~30%的結(jié)直腸癌患者會(huì)伴有肝轉(zhuǎn)移，其中65%的患者最終死亡，結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移這一類(lèi)患者生存期短、病死率高，其中80%~90%的肝轉(zhuǎn)移病灶沒(méi)有接受徹底性治療的可能性，一直以來(lái)都是臨床科學(xué)研究與診療的焦點(diǎn)與難點(diǎn)。個(gè)體化綜合診療的綜合療法對(duì)于患者的存活時(shí)間具有積極效應(yīng)，雖然對(duì)于結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移影響預(yù)后因素眾多，但臨床中尚無(wú)確切預(yù)測(cè)預(yù)后的手段。有研究表明，癌癥患者隨病情進(jìn)展促凝機(jī)制會(huì)有不同程度增高，其中血小板變化最為顯著，血小板分布的寬度是血小板的異質(zhì)性量化，活化血小板可參與腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展，是觀察血小板活化的早期指標(biāo)，多項(xiàng)研究均表示[4-5]，血小板分布寬度在多種癌癥中具有良好的診斷及預(yù)后價(jià)值。同時(shí)多項(xiàng)研究表示[6-7]，乳酸脫氫酶與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展甚至預(yù)后存在密切相關(guān)性。乳酸脫氫酶是含鋅離子的金屬蛋白，類(lèi)屬NAD依賴性激酶，是糖無(wú)氧酵解及糖異生的重要酶系之一，其含量升高多見(jiàn)于肝臟疾病、惡性腫瘤、心肌梗死等疾病。基于此，本文為尋求一種高效、簡(jiǎn)便易行的預(yù)后評(píng)估方式，將血小板分布寬度與乳酸脫氫酶作為評(píng)估指標(biāo)，對(duì)2019年1月—2022年9月廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院消化內(nèi)科經(jīng)病理確診為結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移46例患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，旨在為晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的治療方案選擇、療效預(yù)測(cè)、預(yù)后判斷提供科學(xué)資料參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集并整理本院消化內(nèi)科經(jīng)病理確診為結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者46例作為研究對(duì)象，其中男26例，女20例；年齡44~86歲，平均（58.42±8.45）歲；隨訪周期2年，依據(jù)隨訪結(jié)果分為兩組，死亡組19例，生存組27例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)結(jié)直腸鏡、癌組織病變切片證實(shí)為結(jié)直腸癌；②診斷參考依據(jù)2020版結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移診斷與綜合治療指南相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床治療規(guī)范[8]；③經(jīng)計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）影像學(xué)檢查證實(shí)為肝轉(zhuǎn)移；④相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均為本院檢驗(yàn)科與病理科結(jié)果；⑤結(jié)直腸癌確診后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；⑥患者個(gè)人信息、臨床病理資料、實(shí)驗(yàn)室資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤及血液疾病者；②結(jié)直腸治療后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者；③肝臟病變經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)考慮為原發(fā)癌者；④肝功能明顯異常者；⑤臨床病理資料缺失者；⑥既往有肝病病史者；⑦隨訪期間因其他疾病死亡者。

1.3 方法

收集兩組患者的人口學(xué)資料[年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、T分期、分級(jí)、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutro?phil/lymphocyte ratio, NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio, PLR）及淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte/monocyte ratio, LMR）以及血小板分布寬度、乳酸脫氫酶水平。隨訪從患者出院之日起，為期2年，每周進(jìn)行2次電話或微信隨訪，每月叮囑患者進(jìn)行1次復(fù)診，了解患者的生存狀態(tài)，根據(jù)患者的生存狀態(tài)分為兩組，并比較兩組患者的人口學(xué)資料及血小板分布寬度、乳酸脫氫酶水平，以單因素、多因素的方式進(jìn)行預(yù)后分析，將多因素分析結(jié)果中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入ROC曲線中，研究其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)數(shù)據(jù)的正態(tài)性與方差齊性進(jìn)行驗(yàn)證，均符合，計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型；采用ROC曲線對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

46例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者中，截止隨訪2年到期，其中27例生存，19例死亡。生存組與死亡組臨床資料中年齡、性別、BMI、T分期、分級(jí)、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)、NLR、PLR及LMR數(shù)據(jù)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；血小板分布寬度、乳酸脫氫酶數(shù)據(jù)對(duì)比，死亡組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料對(duì)比()

表1 兩組患者臨床資料對(duì)比()

指標(biāo)性別[n(%)]分類(lèi)年齡[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),歲]BMI[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),kg/m2]T分期[n(%)]男女T 2分級(jí)[n(%)]T3 G1+G2 G3血小板分布寬度[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),%]乳酸脫氫酶[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),U/L]白蛋白[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),g/L]血小板[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),×109/L]NLR[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),%]PLR[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),%]LMR[(images/BZ_9_617_1483_681_1520.png),%]生存組（n=27）15（55.56）12（44.44）58.74±8.25 24.64±3.21 15（55.56）12（44.44）19（70.37）8（29.63）12.57±2.35 166.04±33.44 60.02±7.66 118.80±14.34 1.61±0.25 76.82±12.44 2.86±0.23死亡組（n=19）11（57.89）8（42.11）58.13±9.60 24.29±1.77 13（68.42）6（31.58）12（63.16）7（36.84）16.54±2.50 216.41±36.80 58.54±8.24 125.35±16.25 1.69±0.30 80.80±13.52 2.94±0.15 χ2/t值0.025 0.025 0.231 0.431 0.775 0.775 0.264 0.264 5.495 4.826 0.625 1.444 0.984 1.031 1.328 P值0.875 0.875 0.819 0.669 0.379 0.379 0.607 0.607<0.001<0.001 0.535 0.156 0.331 0.308 0.191

2.2 結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響多因素分析

經(jīng)上述單因素分析結(jié)果顯示，血小板分布寬度、乳酸脫氫酶是影響結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素，將兩組數(shù)據(jù)納入多因素分析中，結(jié)果顯示血小板分布寬度、乳酸脫氫酶均可作為結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者治療的預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素分析

2.3 血小板分布寬度、乳酸脫氫酶及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值

進(jìn)一步分析血小板分布寬度、乳酸脫氫酶及聯(lián)合指標(biāo)在結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，將兩組樣本建立ROC曲線分析模型，兩個(gè)指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)價(jià)值均較高，進(jìn)行l(wèi)ogistic綜合回歸分析，進(jìn)一步計(jì)算處理結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，且較單一指標(biāo)有所提升，見(jiàn)表3、圖1。

圖1 ROC曲線

表3 血小板分布寬度、乳酸脫氫酶及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，近年來(lái)，隨人們生活壓力日漸增加，該病的發(fā)生率、病死率也在逐漸升高，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明結(jié)直腸癌的發(fā)生率位居全國(guó)惡性腫瘤第3位，每年可造成50萬(wàn)人死亡，尤其歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，結(jié)直腸癌更是位列惡性腫瘤死亡原因第2位[9]。結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者綜合治療是結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的重要方式。現(xiàn)階段，預(yù)后對(duì)患者的生存時(shí)間、生存質(zhì)量具有重要意義，但目前尚無(wú)有效可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后結(jié)局，如若能夠通過(guò)指標(biāo)的檢測(cè)等方式提前預(yù)測(cè)患者的預(yù)后效果，是改變其臨床結(jié)局、延長(zhǎng)生存時(shí)間的重要參考，同時(shí)也可為醫(yī)師臨床治療策略提供數(shù)據(jù)佐證。

本研究選取46例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，收集患者的人口學(xué)資料、病理學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，通過(guò)數(shù)據(jù)對(duì)比與分析，生存組與死亡組臨床資料中年齡、性別、BMI、T分期、分級(jí)、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)、NLR、PLR及LMR數(shù)據(jù)對(duì)比（P>0.05）；但血小板分布寬度、乳酸脫氫酶數(shù)據(jù)對(duì)比（P<0.05），死亡組患者血小板分布寬度（16.54±2.50）%、乳散脫氫酶（216.41±36.80）U/L明顯高于生存組的（12.57±2.35）%、（166.04±33.44）U/L。在楊星朋等[10]研究結(jié)果中死亡組血小板分布寬度為（16.22±5.10）%、乳散脫氫酶為（194.23±36.90）U/L明顯高于生存組（12.93±1.04）%、（166.17±30.79）U/L，該項(xiàng)研究結(jié)果與本研究結(jié)果一致。進(jìn)一步納入多因素分析中，結(jié)果顯示，血小板分布寬度、乳酸脫氫酶均可作為影響結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血小板是參與止血與血栓形成的主要細(xì)胞，在人體中的生理與病理過(guò)程中具有重要的意義，例如免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、血管生成等，除此之外，血小板在腫瘤的生長(zhǎng)于轉(zhuǎn)移中也具有至關(guān)重要的作用。血小板分布寬度可反應(yīng)血小板活化程度，與腫瘤疾病的預(yù)后有著密切聯(lián)系。與多數(shù)文獻(xiàn)研究結(jié)果一致[11-13]，本研究中血小板分布寬度的升高是結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。乳酸脫氫酶是糖酵解通路中的主要酶，這種酶在許多細(xì)胞中都存在，尤其是細(xì)胞受到癌細(xì)胞的侵襲之后，這種酶會(huì)被大量釋放到血液中，迫使血液中的乳酸脫氫酶含量上升[14-15]。由于乳酸脫氫酶在各種組織中的含量均高于血清上千倍，因微小的損傷也可以引起血清中乳酸脫氫酶含量的升高，其敏感性較高，對(duì)于實(shí)質(zhì)性腫瘤的大小、病程、預(yù)后均是有預(yù)警作用的。將多因素分分析結(jié)果納入ROC曲線研究中分析幾項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，單指標(biāo)是具有預(yù)測(cè)價(jià)值的，但兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的效果更勝一籌。

本研究也存在一定局限性，首先由于條件限制，本研究并未對(duì)血小板分布寬度、乳酸脫氫酶影響結(jié)直腸癌伴肝硬化患者預(yù)后的確切機(jī)制進(jìn)行分析；其次樣本數(shù)量較小，且為單中心、回顧性研究，有待數(shù)量更大、范圍更廣的前瞻性研究進(jìn)一步論證。

綜上所述，結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移同期進(jìn)行綜合治療患者采用血小板分布寬度、乳酸脫氫酶聯(lián)合預(yù)測(cè)的效果更好，可為其治療方案的選擇提供參考意義。