干眼治療的研究進展

張敬軒，李紅霞

1.內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特 010110；2.內蒙古國際蒙醫醫院眼科，內蒙古呼和浩特 010058

干眼又名角結膜干燥癥。《中國干眼專家共識：定義和分類（2020）》將干眼新定義為：干眼是一種慢性的多因素眼表疾病，因淚液的動力學和質、量異會造成眼表微環境紊亂或淚膜的不穩定，常常伴隨眼表發生炎癥、組織和神經的異常，造成患者視功能障礙和（或）眼部不適[1]。干澀感、燒灼感、異物感、眼紅等癥狀為干眼患者常見的癥狀。目前，干眼患者在人群中的比例正逐年上升，有關流行病學調查數據顯示，我國5~89歲的干眼患病率已高達31.4%[2]。

1 分類

淚膜由內向外分為3層，內層為結膜杯狀細胞分泌的黏蛋白層，中間層為淚腺分泌的水液層，外層為瞼板腺分泌的脂質層。根據淚液主要成分或功能異常，干眼常分為：黏蛋白異常型、水樣液缺乏型、脂質異常型、淚液動力學異常型及混合型5種類型。

根據眼科常規檢查還可將干眼分為輕度、中度、重度3類。

2 病因

導致干眼的因素有很多，如瞼板腺功能障礙、免疫性疾病、手術及藥物因素；除此之外，激素水平、炎癥、糖尿病、隱形眼鏡、睡眠質量等因素均與干眼有著密不可分的關系[3]。因此在治療干眼時，要著重從病因入手。

3 治療

3.1 淚液替代治療

人工淚液是臨床上治療干眼的首選藥物，它是仿照人體淚液的成分做出來的一種替代品，對淚膜的每一層結構都可以進行補充，并且可以稀釋眼表的炎性介質，從而有效地緩解干眼癥狀。目前臨床上常用玻璃酸鈉等補水型人工淚液、增強淚膜穩定性的含脂型人工淚液以及提升黏性的黏蛋白型人工淚液。但是人工淚液與淚液在滲透壓、pH值、粘液蛋白成分與液體黏度等方面還有所差異[4]，因此人工淚液并不能完全替代淚液來發揮作用。目前臨床上的治療理念已經不單單是對淚膜進行補充，而是開始使用瑞巴派特[5]、P2Y2[6]等新型促泌型人工淚液。

自體血清（Autologous serum, AS）不僅與淚液生物學特征相近，還含有維生素、生長因子、補體、溶菌酶、抗體等成分，有利于眼表上皮細胞的恢復并且具有一定的抗炎抑菌作用。大量研究證實，使用自體血清治療干眼可有效改善淚液生成情況，促進角膜、結膜上皮細胞的增殖分化，還可增加結膜杯狀細胞的數量，且安全性和耐受性良好[7]。

3.2 抗炎治療

在患有干眼時，眼表表現為免疫穩態失調，并表現出不同程度的炎癥，其特征是促炎細胞因子和趨化因子的表達增強，以及自體反應性T細胞的浸潤。炎癥可導致眼表上皮的損傷，并出現干眼的癥狀和體征，因此中重度的干眼患者應將抗炎治療作為一線措施[8]。

3.2.1 糖皮質激素 氟米龍是治療干眼常用的一種藥物，最近有研究采用納米顆粒技術在無機條件下制備了新型氟米龍納米制劑。經研究證實，它比普通氟米龍滴眼液更有效，且使用劑量是其1/5[9]。氟米龍除了具有抗炎作用外，還可通過增加結膜和角膜上皮細胞MUC1、MUC4、MUC16和MUC19基因的表達來增加黏蛋白的表達[10]。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）最近批準了一種用于短期治療干眼的新型氯替潑諾藥物Eysuvis，Eysuvis利用了一種黏液穿透顆粒（mucuspenetrating particle, MPP）給藥技術，可增強藥物在眼表組織的滲透作用，并具有良好的治療效果[11]。

3.2.2 免疫抑制劑 環孢素A（Cyclosporine A, CsA）是一種真菌代謝產物，研究證實它可減少角結膜上皮、副淚腺和結膜下組織的血管內皮細胞誘導的炎癥反應，增加結膜杯狀細胞的數量和淚液的分泌[12]。他克莫司，又稱FK506，是一種大環內酯類免疫抑制劑。Voitena JN等[13]使用0.02%的他克莫司滴眼液治療患有干眼的犬，結果顯示犬的眼部分泌物、角膜混濁和水腫明顯減少，且淚液分泌量顯著增加，且他克莫司在淚液增加的程度、時間以及干眼的癥狀改善情況方面均優于對照組環孢素。

3.2.3 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥可通過非選擇性抑制環氧化酶，從而使得花生四烯酸產生前列環素、前列腺素和血栓素A2的過程受抑，導致粒細胞與單核細胞的遷移和吞噬作用會有所降低[14]。目前臨床上最常用的非甾體類抗炎藥有普拉洛芬以及雙氯芬酸鈉等藥物。趙耀等[15]采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥，治療后患者的淚膜破裂時間、Schirmer評分均顯著改善，且與單獨治療組相比有效率更高。

3.2.4 整合素拮抗劑 利非斯特（Lifitegrast）作為整合素拮抗劑，可阻斷細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）與淋巴細胞功能相關抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1,LFA-1）的相互作用，抑制T細胞介導的炎癥反應和細胞因子的釋放，從而靶向地參與干眼發病機制的炎癥途徑[16]。研究顯示，Lifitegrast不僅可以對IFN-γ、IL-1β等細胞因子產生抑制作用，還可以使結膜杯狀細胞的數量有所增加[17]。

3.2.5 抗生素 治療干眼常用的抗生素是四環素及其衍生物，其衍生物包括多西環素和米諾環素等。四環素可以使磷脂酶A2及膠原酶的活性降低，并對基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase, MMP-9）的活性、炎性細胞因子的表達產生抑制作用，還有助于瞼板腺功能的恢復；并且其衍生物不僅具有一定的抗炎功效，同時瞼板腺功能也可有一定改善，所以對瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunc?tion, MGD）相關干眼進行治療時，還可使用四環素及其衍生物進行輔助治療[18]。

3.3 瞼板腺功能障礙相關干眼治療

瞼板腺功能障礙可因瞼板腺末端導管阻塞，導致淚膜中脂質的質、量下降，從而引起淚膜穩定性的下降，淚液的蒸發量增加，因此患者患有蒸發過強型干眼時，可優先考慮瞼板腺功能障礙[19]。

治療MGD相關干眼時常用瞼緣清潔，王玉倩等[20]發現茶樹油眼貼聯合瞼緣深度清潔可有效減少蠕形螨的數量，使瞼緣保持清潔狀態，改善眼表炎癥，提升淚膜穩定性。眼瞼熱敷可以使具有病理改變的瞼脂融化，進而來改善瞼板腺的分泌情況，使得淚膜的穩定性增加，且常見的熱敷治療均可對瞼板腺功能障礙起到一定的改善作用[21]。但是還要注意熱敷可能會帶來的燙傷、視物模糊等副作用。熱敷使瞼脂融化為液態后，此時再進行瞼板腺按摩可以有效地促進眼部周圍血液循環，擴張瞼板腺開口，從而有利于導管內瞼脂的排出，減緩阻塞情況，改善瞼板腺功能，提高淚膜的穩定性[22]。

最近膳食補充劑逐漸進入大眾的視線，Licofor是一種新型的膳食補充劑，富含番茄紅素、葉黃素等成分。有研究顯示，口服Licofor可有效改善干眼患者的癥狀體征、瞼板腺功能及瞼酯性狀，且無明顯不良反應[23]。因此，口服膳食補充劑Licofor有望成為一種新的治療手段。

目前臨床上還使用強脈沖光（intense pulsed light, IPL）、導管內瞼板腺探查（intraductal meibo?mian gland probing, MGP）等手段治療MGD相關干眼，并取得了不錯的療效。但是由于有些技術手段尚未完全證實安全有效，在治療過程中要密切關注患者可能出現的副作用，以便及時調整。

3.4 器械及手術治療

最近臨床上出現了一種新的治療理念，采用小電流刺激神經來促進淚液的分泌。鼻內淚液神經刺激器是一種新型設備，已獲FDA的批準，它可刺激鼻睫神經激活鼻淚反射，經副交感神經傳出后不僅可作用于淚液功能單元，還可作用于瞼板腺和結膜杯狀細胞，改善眼表穩態[24]。

某些干眼患者的患病原因是其經常處于干燥有風的惡劣環境中，導致淚液蒸發加快，使眼表變干，因此臨床上常使用濕房鏡通過密閉眼部空間，減少空氣流動來緩解干眼癥狀。Ogawa M等[25]對14例干眼患者使用濕房鏡，結果顯示濕房鏡對患者的干眼癥狀、淚膜穩定性產生了有利的影響。因此，在干燥有風等惡劣條件下，可以使用濕房鏡來減少淚液的蒸發，緩解干眼癥狀。

如果患者淚液分泌量明顯降低，且采用其它治療手段效果不理想并可能嚴重損傷視力時，可以考慮采用頜下腺及唇腺移植術、松弛結膜切除術及瞼緣縫合術等手術方式進行治療[26]。

3.5 傳統治療

除西醫治療外，中醫對于干眼的治療也有獨特的方法。朱丹等[27]指出對干眼患者針刺后，患者的淚膜破裂時間（break-up time, BUT）、結膜充血及淚河情況均有所改善，說明針刺對患者的淚膜及淚腺均有積極作用，且其總體治療效果優于使用玻璃酸鈉滴眼液的對照組。且針刺是一種無副作用的療法，在治療干眼時可作為一種輔助手段。還有研究發現，對干眼患者采用蒙藥熏蒸治療可有效改善患者的癥狀及體征，適合在臨床進行推廣[28]。研究人員發現，菊花總黃酮不僅可以影響雄兔淚腺細胞中的抗凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子Bax的活化，達到抑制淚腺上皮細胞凋亡的效果，還可以抑制淚腺中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor, TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）的表達，并促進雄激素受體（androgen receptor, AR）蛋白、核因子-κB（nuclear factor-κ-gene binding, NF-κB）及轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）蛋白的表達，從而抑制炎癥反應，改善干眼癥狀[29]。

4 小結

干眼是一種多因素導致的慢性疾病，在治療過程中要著重發現并去除病因，根據患者的患病類型及嚴重程度給予最適合的治療手段。部分因全身性疾病等導致的嚴重干眼，由于其病因復雜、治療難度大，可以在積極治療原發病的同時，使用相應的手段改善患者的癥狀，保護眼部正常功能。許多患者的病因往往并不是單一的，因此單一的治療手段往往不能取得良好的治療效果，有時還需要根據患者病情進行多方面的聯合治療。在治療過程中，我們還要注意長期用藥帶來的副作用、手術可能帶來的創傷、新型治療手段的不確定性等風險因素，時刻準備依據患者的生理及心理情況，進行治療方式的調整。隨著各國對干眼的認識不斷加深，以后還會出現許多新型治療方案，我們可以借鑒國外先進技術聯合中醫、蒙醫等傳統治療方法，或許在未來也是一種新的理念。