INSM1、CD200、突觸素在胰腺神經內分泌腫瘤診斷中的作用及實用性探討

都芳鵑，宮媛，張梅娟

1.山東省聊城市第二人民醫院消化內科，山東聊城 252600；2.解放軍總醫院第二醫學中心消化內科，北京 100853；3.山東省千佛山醫院消化內科，山東濟南 250013

胰腺神經內分泌腫瘤主要是一種源于神經分泌系統的異質性腫瘤，屬于多能干細胞的一類腫瘤，其在胰腺腫瘤中占比達7%左右，發病年齡為56歲左右，女性表現增多，其主要分為類癌、胰島細胞瘤以及APUD瘤。根據其臨床癥狀一般將其分為功能性胰腺神經內分泌瘤以及無功能性胰腺神經內分泌瘤。功能性胰腺神經內分泌瘤有胰島素瘤、促胃液素瘤、血管活性腸肽瘤、胰高血糖素瘤，同時還有生長抑素瘤、生長激素釋放激素瘤、促腎上腺皮質激素瘤以及甲狀旁腺素瘤，無功能性胰腺神經內分泌腫瘤占比50%以上[1-2]。胰腺神經內分泌腫瘤是胰腺神經內分泌腫瘤的一種常見類型，因為胰腺神經內分泌腫瘤會對患者健康造成極大影響，因此需要做好其病理診斷。INSM1與CD200是判斷以及診斷胰腺神經內分泌腫瘤的關鍵性指標，通過以上兩者的表達可以為疾病確診提供輔助。通過胰腺神經內分泌腫瘤的有效病理學診斷，增強診斷結果準確性，并為醫生在臨床制訂合理治療方案提供參考。本次以免疫組織化學法為基礎對山東省聊城市第二人民醫院2019年10月—2020年1月參與研究的66例胰腺神經內分泌腫瘤患者進行病理診斷，主要探析INSM1在胰腺神經內分泌腫瘤中的表達及病理診斷意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院66例胰腺神經內分泌腫瘤患者為研究對象，其中，男35例，女31例；年齡52~71歲，平均（65.32±4.16）歲。選取同期就診的胰腺非神經內分泌腫瘤患者60例，其中，男32例，女28例；年齡52~70歲，平均（65.28±4.05）歲。兩組患者基本資料對比，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者就診后獲得明確診斷，臨床資料完整，可隨訪；②患者溝通能力及表達能力正常；③患者已簽署知情同意書。

排除標準：①有精神疾病病史、心臟病病史者；②合并其他部位惡性腫瘤者；③有其他影響研究的合并癥者。

1.3 方法

以免疫組織化學法為基礎對參與研究的兩組腫瘤患者進行病理診斷，用到的儀器是全自動免疫組織化學檢測儀。突觸素以及CgA為工作液。INSM1主要使用陽性表達肺小細胞癌作為陽性對照對象，CD200用陽性表達胎盤組織作為陽性對照對象。所有抗體用到磷酸緩沖液，將一抗取代作為陰性對象。

1.4 觀察指標

①統計INSM1、CD200、突觸素在胰腺神經內分泌腫瘤以及胰腺非神經內分泌腫瘤中的陽性表達情況。陽性判定方法：根據腫瘤細胞染色百分數、染色強度分別實施評分，將兩項分數相乘，獲得抗體表達情況評分，根據評分進行判斷。陽性細胞百分數占比0%~5%，為0分；占比6%~25%，為1分；占比26%~50%，為2分；占比51%~75%，為3分；占比76%~100%，為4分。染色強度：未見陽性染色，計0分，為淺黃色，計1分；為黃色，計2分；為棕黃色，計3分。抗體表達水平：1分及以上為陰性，2~4分為弱陽性，5~8分為陽性，9分及以上為強陽性。

②分析單項標志物檢測、聯合標志物檢測的特異度、敏感度、準確度。特異度=真陰性例數/（真陰性例數+假陽性例數）×100%；敏感度=真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）×100%；準確度=（真陽性例數+真陰性例數）/總例數×100%。

1.5 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件處理數據，計數資料以頻數和百分比(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 INSM1、CD200、突觸素在胰腺神經內分泌腫瘤以及胰腺非神經內分泌腫瘤中的陽性表達率比較

胰腺神經內分泌腫瘤中INSM1、CD200、突觸素的陽性率均明顯高于胰腺非神經內分泌腫瘤，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 INSM1與CD200、突觸素在胰腺神經內分泌腫瘤以及胰腺非神經內分泌腫瘤中的陽性表達率比較[n(%)]

2.2 各項標志物檢測的特異度以及靈敏度比較

以病理結果作為各指標判定胰腺神經內分泌腫瘤的診斷結果的金標準。各項標志物對胰腺神經內分泌腫瘤的診斷結果：INSM1：敏感度84.85%，特異度83.33%，準確度84.13%；CD200：敏感度86.36%，特異度86.67%，準確度86.51%；突觸素：敏感度87.88%，特異度83.33%，準確度85.71%。3種指標診斷胰腺神經內分泌腫瘤的特異度、敏感度及準確度，差異無統計學意義（P>0.05）。將INSM1、CD200、突觸素3項指標聯合起來，其診斷胰腺神經內分泌腫瘤的診斷效能：敏感度98.48%，特異度100.00%，準確度99.21%，和單項指標診斷效能對比，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 各項標志物對胰腺神經內分泌腫瘤的診斷結果

3 討論

胰腺神經內分泌瘤能夠長時間持續分泌超出生理水平的激素，進而導致患者存在臨床癥狀，其中25%以上的臨床癥狀與分泌激素有極大關系，部分患者可能會在同一時間段內分泌出多種激素，但一般以一種激素為基礎。無功能性胰腺神經內分泌瘤也會分泌超量激素，但是不會有較為顯著臨床癥狀[3-4]。胰腺神經內分泌腫瘤屬于一種顯著異質性腫瘤，不同基因表型、分化程度、病理學類型、分期、分級以及臨床特征的胰腺神經內分泌腫瘤治療與預后可能存在巨大差異。胰腺神經內分泌腫瘤起源于胰神經內分泌細胞，主要可分為高分化胰腺神經內分泌腫瘤及低分化胰神經內分泌癌[5-6]。高分化胰腺神經內分泌腫瘤與低分化胰腺神經內分泌腫瘤生物學行為在臨床上存在較大差別[7-8]。在對此類患者治療前，首先需要采取有效方法進行診斷，而一些腫瘤標志物可在其中發揮重要價值。

INSM1其被用作胰腺神經內分泌腫瘤診斷的生物學標志物，與腫瘤生長和進展密切相關[9-10]。該指標對神經內分泌腫瘤診斷的特異性以及敏感性較高。對嗜鉻細胞瘤等診斷也具有較高的敏感性和特異性。CD200也是潛在治療靶點，其在胰島細胞以及神經分泌細胞中會有高表達[11]。另外，胰腺實體腫瘤中，尤其在實性－假乳頭狀腫瘤中，突觸素以及CgA也存在一定程度的陽性表達。該指標可以區別胰腺神經內分泌腫瘤以及非胰腺神經內分泌腫瘤[12-14]。

本研究結果顯示，INSM1陽性信號位置：腫瘤細胞核，INSM1在胰腺神經內分泌腫瘤和胰腺非神經內分泌腫瘤中的陽性表達率對比，差異有統計學意義（P<0.05）。CD200陽性信號位置為腫瘤細胞胞質、胞膜，CD200在胰腺神經內分泌腫瘤以及胰腺非神經內分泌腫瘤的陽性表達率比較差異有統計學意義（P<0.05），突觸素的分析也得到同樣的結果。由此可知，INSM1與CD200、突觸素在胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺非神經內分泌腫瘤診斷的陽性表達率對比差異有統計學意義（P<0.05），可以看出INSM1與CD200對胰腺神經內分泌腫瘤的檢出有積極意義，且可以更好地區別胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺非神經內分泌腫瘤，為疾病在后期得到準確且有效治療奠定基礎，保障患者獲得及時治療，同時對其部分患者生存率改善也有積極意義。本研究中INSM1對診斷胰腺神經內分泌腫瘤患者的敏感度以及特異度為84.85%、83.33%。單項檢測時，INSM1與CD200、突觸素對胰腺神經內分泌腫瘤的診斷效能差異無統計學意義（P>0.05），三者聯合檢測時，診斷的敏感度、特異度及準確度為98.48%、100.00%、99.21%，明顯高于單項指標的診斷效能（P<0.05）。可見聯合檢測對胰腺神經內分泌腫瘤病理學診斷有一定支持意義。

本次研究與相關學者的研究有共通之處，主要體現于靈敏度、特異度層面，其INSM1在胰腺神經內分泌腫瘤和非胰腺神經內分泌腫瘤中的陽性表達率差異有統計學意義（P<0.05）。INSM1對診斷胰腺神經內分泌腫瘤的靈敏度為85.5%，特異度為95.5%[15]。疾病的準確能夠為臨床治療提供重要參考信息，目前針對胰腺神經內分泌腫瘤治療方式應用比較多的是新輔助治療，其對惡性腫瘤切除有較大意義，同時可以將已轉移病灶消滅，但是對生存率提升還無確切的證據。新輔助治療的基本原則在于選擇合適時機，通過合理且科學治療方案為患者生存率提升提供支持[16]。

目前，隨著新輔助治療以及轉化治療在越多惡性腫瘤中的成功嘗試，新輔助治療以及轉化治療均可以在一定程度上保障手術切除率的有效提升，減少惡性腫瘤的復發以及轉移。從宏觀角度來看，各種新輔助治療以及轉化治療研究以及推廣增多，可為胰腺神經內分泌腫瘤實現針對性治療提供保障，同時也可以保證治療的個體化、精準化及規范化。但目前臨床時間中，新輔助治療以及轉化治療能否將進展期患者生存時間延長還有待研究，可能會對患者生存率提升有一定意義。現階段，針對胰腺神經內分泌腫瘤治療指征，方案選擇、預后以及治療效果均存在爭議，臨床應用仍處于探索過程中。本研究結合美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲神經內分泌腫瘤協會（ENETS）發布最新指南、中華醫學會外科學分會聯合中國抗癌協會胰腺癌專業委員會發布的《中國胰腺神經內分泌腫瘤診療指南（2020）》（簡稱中國指南）等資料，對現階段針對胰腺神經內分泌腫瘤的新輔助治療及轉化治療的循證醫學證據進行系統梳理，同時對INSM1與CD200、突觸素在胰腺神經內分泌腫瘤中的表達及病理診斷進行探析，并進行相關資料的查閱，掌握診斷與相關治療的研究進程以及發展，為胰腺神經內分泌腫瘤在臨床上獲得精確診斷以及科學治療提供必要的支持。

綜上所述，INSM1與CD200、突觸素是胰腺神經內分泌腫瘤臨床診斷中的新型標志物，其對胰腺神經內分泌腫瘤得到有效診斷有積極意義，將三者聯合應用，能進一步提升診斷效能。