經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者的臨床療效

張棟華，宋愛軍，胡海軍，劉朝陽

安陽市第五人民醫(yī)院1傳染科，2肝病科，河南 安陽 455000

原發(fā)性肝癌是起源于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，主要包括肝細(xì)胞肝癌、膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌，其中超過90%的肝癌為肝細(xì)胞肝癌[1]。目前原發(fā)性肝癌的病因尚未完全闡明，可能與病毒性肝炎、遺傳因素、代謝因子、長期吸煙等有關(guān)。原發(fā)性肝癌起病具有隱匿性，早期無明顯癥狀和體征，隨著病情發(fā)展，部分患者會(huì)出現(xiàn)消瘦、疼痛、乏力等典型癥狀，對(duì)其生活質(zhì)量和生命健康造成影響。原發(fā)性肝癌的治療方法取決于患者的年齡、全身健康狀況及腫瘤分期[2]，歐美肝癌診治指南推薦的治療方案為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），TACE 也是國內(nèi)外公認(rèn)的原發(fā)性肝癌的首選治療方式，但單純使用該治療方式術(shù)后腫瘤細(xì)胞完全壞死率較低，具有一定的局限性[3]。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）具有微創(chuàng)性，局部消融范圍內(nèi)腫瘤壞死率高，但單一應(yīng)用該治療方式時(shí)，若腫瘤較大，遠(yuǎn)期療效并不明顯[4]。研究表明，TACE 聯(lián)合RFA 治療原發(fā)性肝癌可提高直徑較大腫瘤的局部控制率，且預(yù)后良好[5]。基于此，本研究探討TACE 聯(lián)合RFA 治療原發(fā)性肝癌患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2019年3月安陽市第五人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[6]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；②符合TACE 治療適應(yīng)證；③無心理疾病或其他精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②凝血功能、免疫功能異常；③臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入86 例患者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為對(duì)照組（n=41，TACE 治療）和觀察組（n=45，TACE 聯(lián)合RFA 治療）。對(duì)照組中，男31例，女10例；年齡38～76歲，平均（63.86±9.53）歲；平均腫瘤直徑（5.61±1.27）cm；Child-Pugh 分級(jí)[7]：A 級(jí)26 例，B 級(jí)15 例。觀察組中，男33 例，女12 例；年齡38～78 歲，平均（64.58±9.59）歲；平均腫瘤直徑（5.88±1.32）cm；Child-Pugh分級(jí)：A 級(jí)29 例，B 級(jí)16 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh 分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用TACE 治療：手術(shù)開始前評(píng)估患者病情，患者禁食4～6 h，應(yīng)用改良Seldinger 技術(shù)，取股動(dòng)脈作為穿刺點(diǎn)，將5F 導(dǎo)管選擇性插入肝固有動(dòng)脈，實(shí)施數(shù)字減影血管造影（確認(rèn)腫瘤大小、位置、形狀、供血?jiǎng)用}等），于透視下將栓塞乳劑（10 mg 表柔比星、50 mg 奧沙利鉑及超液化碘油）注入腫瘤供血?jiǎng)用}；術(shù)后常規(guī)給予股動(dòng)脈穿刺部位加壓包扎，并進(jìn)行腹部CT 檢查查看碘化油栓塞沉積情況。間隔1 個(gè)月再進(jìn)行1 次TACE 治療。

觀察組患者采用TACE 聯(lián)合RFA 治療：首先進(jìn)行TACE 治療，操作步驟與對(duì)照組一致。在第2 次TACE 治療后實(shí)施超聲引導(dǎo)下RFA。開始RFA 前，確認(rèn)患者是否可進(jìn)行該治療（直徑≤5 cm 的單發(fā)病灶或直徑≤3 cm 但3 個(gè)以內(nèi)的多發(fā)病灶），射頻治療針選用Olympus-CelonPower 單針和雙針，行全身麻醉，常規(guī)消毒、鋪巾，應(yīng)用Siemens Emotion 16排螺旋CT 確定肝臟腫瘤大小、數(shù)量和位置等，手術(shù)過程中小心觸碰肝膽管、血管等重要組織，選擇最佳穿刺點(diǎn)和途徑，射頻針從穿刺點(diǎn)插入肝內(nèi)腫瘤。打開射頻針頭，功率設(shè)置為20～40 W，腫瘤較大時(shí)可使用多點(diǎn)消融，并盡量改變射頻針在肝包膜下的位置，以防止術(shù)后出血。消融持續(xù)10～15 min，消融范圍完全覆蓋整個(gè)腫瘤，使腫瘤消融邊界距腫瘤邊緣0.5 cm 及以上，保證病灶得到有效治療。兩組患者術(shù)后均臥床休息，并給予保肝、抗生素等藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[8]評(píng)估兩組患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個(gè)月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續(xù)1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率＝（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肝功能指標(biāo)和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平治療前后分別抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心15 min，取上層血清，應(yīng)用散射免疫比濁法檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測AFP 水平。

1.3.3 并發(fā)癥比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況，包括肺部感染、出血、肝膿腫。

1.3.4 遠(yuǎn)期療效所有患者術(shù)后均采用門診、上門、電話等方式隨訪3年，統(tǒng)計(jì)兩組患者的1、2、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為82.22%（37/45），高于對(duì)照組患者的63.41%（26/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.873，P=0.049）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 肝功能指標(biāo)和AFP 水平的比較

治療前，兩組患者的ALT、AST、AFP 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ALT、AST 水平均高于本組治療前，AFP 水平均低于本組治療前，觀察組患者的ALT、AST、AFP 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)和AFP 水平的比較

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

觀察組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為6.67%（3/45），與對(duì)照組患者的12.20%（5/41）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.260，P=0.610）。（表3）

表3 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

2.4 遠(yuǎn)期療效的比較

對(duì)照組患者的1、2、3年生存率分別為68.37%、54.29%、33.52%，觀察組患者的1、2、3年生存率分別為84.44%、66.66%、43.67%。觀察組患者的生存情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.519，P＜0.01）。（圖1）

圖1 對(duì)照組（n=41）和觀察組（n=45）患者的生存曲線

3 討論

原發(fā)性肝癌的主要治療手段為手術(shù)治療，但前提條件是腫瘤分期早，未出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，病變局限于半肝等。對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌患者，若采用手術(shù)治療，既不能徹底清除微小病灶，改變腫瘤生存環(huán)境，還易發(fā)生突變，同時(shí)對(duì)免疫功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖失控，增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的預(yù)后和生存造成不良影響[9]。

原發(fā)性肝癌病灶的供血90%左右來源于動(dòng)脈系統(tǒng)，10%左右來源于門脈系統(tǒng)，化療藥物的療效與腫瘤的局部藥物濃度呈正相關(guān)[10]。TACE 治療方案是利用肝癌供血特點(diǎn)，將含有化療藥物的栓塞劑注入肝動(dòng)脈，阻斷腫瘤供血，其中化療藥物緩慢釋放，具有栓塞作用，可持續(xù)化療，同時(shí)門靜脈可保證正常肝臟供血，目前TACE 已成為中晚期不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的主要治療方法；但TACE治療時(shí)由于供血差異性可導(dǎo)致腫瘤病理性壞死不徹底，需反復(fù)多次實(shí)施該治療方案，易導(dǎo)致患者肝硬化加重或肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。張炫和李曉輝[12]的研究指出，針對(duì)缺乏血供的原發(fā)性肝癌患者，TACE 的治療效果欠佳，腫瘤壞死不完全，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，TACE 聯(lián)合RFA 治療原發(fā)性肝癌的效果更好。RFA 是目前國內(nèi)發(fā)展迅速的一種肝癌微創(chuàng)介入治療新技術(shù)，即在CT 或超聲引導(dǎo)下，精準(zhǔn)定位肝癌病灶，將射頻針插入到肝癌核心部位后，從射頻前端伸出多個(gè)電極絲，深入至腫瘤組織中，通過射頻電流的輸出，使病變區(qū)域內(nèi)細(xì)胞離子震蕩摩擦產(chǎn)生熱量，因腫瘤不能耐受高溫，在高溫下發(fā)生凝固性壞死，從而達(dá)到治療肝癌的目的[13]。ALT和AST 是肝功能檢查的重要指標(biāo)，肝功能受損時(shí)，ALT 和AST 水平均升高；AFP 主要由肝細(xì)胞分泌，若肝細(xì)胞發(fā)生癌變，AFP 水平會(huì)有所上升。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的ALT、AST 水平均高于本組治療前，AFP 水平均低于本組治療前，觀察組患者的ALT、AST、AFP 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明TACE 聯(lián)合RFA 治療原發(fā)性肝癌可改善患者的肝功能，且安全性高。分析原因是TACE 通過介入方法，采用碘油乳劑栓塞并阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}，對(duì)肝組織的損傷較小；RFA 屬于微創(chuàng)治療，對(duì)患者損傷較小，且于CT 引導(dǎo)下進(jìn)行，可顯示腫瘤病灶的位置、大小、形狀及與周圍組織的關(guān)系，既可有效治療，亦可保護(hù)周圍正常組織，減少機(jī)體損傷。Taylor 等[14]研究表明，對(duì)于體積≤3 cm3的肝癌，RFA可做到根治，但如果腫瘤較大，會(huì)存在腫瘤殘留。國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，TACE 栓塞腫瘤血供后進(jìn)行RFA治療，可提高腫瘤完全壞死率，兩者聯(lián)合治療肝癌的療效得到臨床肯定，但各研究報(bào)道的遠(yuǎn)期生存率存在差異，其觀點(diǎn)未得到統(tǒng)一[15-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率及1、2、3年生存率均高于對(duì)照組，表明TACE 聯(lián)合RFA 治療原發(fā)性肝癌患者的療效確切，可改善近期療效，提高遠(yuǎn)期生存率。推測原因可能如下：①TACE 可阻斷肝癌豐富的動(dòng)脈血供和動(dòng)靜脈瘺血供，為降低RFA 治療過程中消融區(qū)域血流冷卻效應(yīng)奠定基礎(chǔ)，有利于提升射頻電極溫度；②TACE 治療后腫瘤會(huì)形成包膜，RFA 治療過程中熱量可集中于腫瘤區(qū)域，不易向腫瘤外發(fā)散，因此可提高腫瘤壞死率；③TACE治療后腫瘤纖維間隔的壞死會(huì)使RFA 治療中熱量在腫瘤區(qū)域均勻擴(kuò)散，提高RFA 治療效果[17]。

綜上所述，TACE 聯(lián)合RFA 治療原發(fā)性肝癌患者的近期及遠(yuǎn)期療效均顯著，可改善患者的肝功能，降低AFP 水平，且具有一定的安全性，值得在臨床進(jìn)一步推廣。