吉非替尼在表皮生長因子受體突變晚期非小細胞肺癌患者中的應用效果

馮娜，楊忠，王帥，郭亞威

漯河市第六人民醫院呼吸與危重癥醫學科，河南 漯河 462000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是常見的惡性腫瘤之一，約占全部肺癌的85%，由于NSCLC 發病早期癥狀較為隱匿，且缺乏完善的診斷、篩查方案，多數患者就診時已進展至晚期，病死率較高，5年生存率＜15%[1-2]。晚期NSCLC 患者由于病灶擴散、轉移等原因多采用化療，常規的化療藥物（如順鉑、紫杉醇等）雖能有效抑制腫瘤細胞轉移，但易引起胃腸道反應、肝腎功能損傷等不良反應，患者耐受性較低[3]，且對于存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變患者的效果有限。近年來靶向藥物逐漸應用于NSCLC 的治療中。吉非替尼是一種以EGFR 為主要作用靶點的靶向藥物，研究表明，吉非替尼可通過抑制腫瘤細胞增殖發揮治療作用，從而延長患者的生存期[4-5]。本研究探討吉非替尼在EGFR突變晚期NSCLC 患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2021年5月漯河市第六人民醫院收治的EGFR突變晚期NSCLC 患者。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[6]中NSCLC 的診斷標準；②經病理檢查確診為NSCLC；③臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；④組織學或細胞學檢測顯示EGFR基因突變；⑤依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[7]，至少有1 個可測量病灶；⑥入院前未接受過放療、化療、靶向治療等；⑦卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60 分。排除標準：①已發生腦膜、腦等遠處轉移；②合并其他惡性腫瘤；③合并嚴重心、肝、腎等重要器官疾病；④合并免疫系統感染或精神疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入90 例患者。根據治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組45 例，對照組患者接受化療，觀察組患者在對照組的基礎上聯合吉非替尼治療。對照組中，男31 例，女14 例；年齡41～69 歲，平均（55.20±8.93）歲；TNM 分期：Ⅲ期33 例，Ⅳ期12 例。觀察組中，男29 例，女16 例；年齡40～67 歲，平均（56.07±8.62）歲；TNM 分期：Ⅲ期30 例，Ⅳ期15例。兩組患者的性別、年齡、TNM 分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者接受化療。第1 天，75 mg/m2順鉑，靜脈滴注；第1、8 天，1000 mg/m2吉他西濱，靜脈滴注。21 天為1 個治療周期，連續治療4 個周期。

觀察組患者在對照組的基礎上聯合吉非替尼治療。化療藥物的用法用量與對照組相同，吉非替尼口服治療，每次0.25 g，每日一次，于早餐后口服。

在化療過程中，對患者的血常規、心電圖、肝功能及腎功能進行嚴密監測。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效采用RECIST1.1 版[7]評價兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，持續1 個月及以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶長徑總和減少≥30%，持續1 個月及以上；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤病灶長徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶長徑總和增加≥20%，或出現新病灶。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 血清腫瘤標志物分別于治療前后抽取兩組患者的空腹靜脈血5 ml，3500 r/min 離心10 min，取上層血清，采用化學發光法檢測神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

1.3.3 免疫功能指標標本采集、制備方法同1.3.2，采用免疫比濁法檢測免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）水平。

1.3.4 炎性因子水平標本采集、制備方法同1.3.2，采用酶聯免疫吸附試驗檢測白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.3.5 預后情況通過電話及門診隨訪的方式對兩組患者進行隨訪，隨訪截止時間為2021年10月。記錄并比較兩組患者的總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）。OS 是指患者從治療開始至因任何原因死亡的時間，PFS 是指患者從治療開始至疾病進展或任何原因死亡的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為68.89%（31/45），高于對照組患者的42.22%（19/45），差異有統計學意義（χ2=6.480，P=0.011）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者的血清IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者炎性因子水平的比較

2.5 預后情況的比較

觀察組患者的平均OS 為（28.61±3.27）個月，明顯長于對照組患者的（22.70±2.86）個月，差異有統計學意義（t=9.126，P＜0.01）。觀察組患者的平均PFS 為（16.83±2.01）個月，明顯長于對照組患者的（12.33±1.78）個月，差異有統計學意義（t=11.243，P＜0.01）。

3 討論

NSCLC 是一種常見的肺部腫瘤，由于早期癥狀不明顯，多數患者就診時已處于中晚期，因此具有較高的病死率。20%～60%的NSCLC 患者伴有EGFR基因突變，以18、19、20 號染色體的外顯子突變為主要類型，針對此類型患者，常規化療的療效不甚理想[8]。酪氨酸激酶在EGFR 信號轉導通路中發揮重要作用，EGFR 的異常表達可引起酪氨酸激酶結構域被激活，誘發細胞增殖和血管生成，因此抑制酪氨酸激酶的活化進而抑制EGFR 信號轉導，減緩腫瘤細胞分裂，抑制腫瘤新生血管生成和局部浸潤、轉移，是治療EGFR突變NSCLC 患者的有效途徑[9-10]。隨著近年來分子生物學技術的發展，靶向藥物逐漸應用于EGFR突變NSCLC 患者的治療中。EGFR 抑制劑可針對性地阻斷酪氨酸激酶信號通路，抑制腫瘤新生血管生成和相關蛋白激酶的活化，從而誘導腫瘤細胞凋亡[11]。吉非替尼是一種以EGFR 為靶點的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），相關研究表明，EGFR-TKI 可能通過減少術中殘存病灶、外周血循環腫瘤細胞以及圍手術期微轉移灶等機制發揮治療作用，進而延長患者的生存期[12]。

NSE 是一種酸性蛋白酶，其可用于NSCLC 的病情診斷及療效評價[13]。CYFRA21-1 主要存在于肺癌、食管癌等腫瘤患者的上皮腫瘤細胞的細胞質中，與腫瘤的發生、發展密切相關[14]。CEA 是一種附著于腫瘤細胞表面的多糖蛋白，與健康人及良性肺部疾病患者相比，NSCLC 患者的血清CEA水平明顯升高[15]。本研究中，治療后，兩組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示吉非替尼可有效抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲，促進腫瘤細胞凋亡，降低EGFR突變晚期NSCLC 患者的腫瘤標志物水平。

NSCLC 患者的免疫功能通常受損，且常規化療方案會進一步破壞患者的免疫功能，導致患者出現慢性感染性疾病[16]。本研究中，治療后，兩組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示吉非替尼可有效保護EGFR突變晚期NSCLC 患者的免疫微環境，增強機體防御力，進而促進機體免疫功能的恢復。

IL-6、TNF-α均與炎癥反應的發生密切相關，其水平可反映NSCLC 患者的病情嚴重程度[17]。研究表明，IL-6 可促進腫瘤細胞的增殖、浸潤與轉移，TNF-α水平升高會促使巨噬細胞生成IL-6，使IL-6與腫瘤細胞表面的受體相結合，進而作用于血管內皮生長因子，誘導腫瘤組織內的血管生成，促進NSCLC 的發展[18-19]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明吉非替尼可以有效抑制炎性因子釋放，降低炎性因子水平，從而抑制腫瘤新生血管生成，減緩NSCLC 的發展，與司玲玲和韓濤[20]的研究結果一致。觀察組患者的總有效率高于對照組，平均OS、PFS 均長于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示吉非替尼可通過降低EGFR突變晚期NSCLC 患者的腫瘤標志物水平、改善免疫功能并降低炎性反應等，提高臨床療效，延長患者生存期。

綜上所述，吉非替尼可有效降低EGFR突變晚期NSCLC 患者的血清腫瘤標志物和炎性因子水平，改善免疫功能，提高臨床療效，延長患者生存期，值得臨床推廣應用。