基于細胞焦亡途徑探討中醫藥抗腫瘤機制研究進展*

岳亞楠,柳青峰

1.遼寧中醫藥大學,遼寧 沈陽 110000; 2.遼寧省金秋醫院,遼寧 沈陽 110000

細胞焦亡是一種最初被認為是與免疫沉默的細胞凋亡相似且依賴caspase-1介導的程序性細胞死亡。隨著研究的深入,細胞焦亡被重新定義為細胞腫脹伴隨細胞膜破裂并釋放炎性因子的新型促炎性細胞壞死形式。除了兩條經典或非經典途徑,凋亡半胱天冬酶、顆粒酶等介導的細胞焦亡新通路也逐漸被發現。

細胞焦亡在心肌缺血再灌注損傷、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病等多種疾病中的作用逐漸受到關注,在腫瘤發生、發展及轉歸中的雙刃劍作用及與腫瘤免疫的密切聯系也得到了證實,誘導細胞焦亡從而進一步抗腫瘤已成為腫瘤領域的研究熱點。細胞焦亡本身與中醫陰陽學說的聯系也為中醫藥調控該途徑提供了理論依據,隨著中藥中各類化合物對細胞焦亡通路的靶向機制研究越來越多,對中醫藥抗腫瘤也有了新的探索。

1 細胞焦亡概述與機制

細胞焦亡是由GSDM 蛋白介導的區別于非炎癥性細胞凋亡的一種促炎性程序性死亡方式。與細胞凋亡過程中細胞皺縮后死亡但細胞膜結構完整的特征不同的是,細胞焦亡表現為膜破裂、細胞腫脹及可激活炎癥反應的細胞內容物的釋放。這種獨特的細胞死亡模式最初于1992年在福氏志賀氏菌感染的小鼠巨噬細胞中被發現,后將其歸為細胞凋亡。1997年,研究發現福氏志賀氏菌誘導的“凋亡”過程中負責切割多向性促炎因子白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的caspase-1可被激活,直至2001年被正式描述為“焦亡”[1-3]。細胞焦亡早期被Cookson等認為是caspase-1依賴性單核細胞死亡,但后續研究發現,小鼠caspase-11和其人類同源蛋白caspase-4、caspase-5在識別胞漿脂多糖時可直接結合脂多糖引起激活從而觸發焦亡,且有學者通過全基因組編輯篩選確定了GSDM家族成員之一GSDMD是caspase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11的通用底物,活化的炎性半胱天冬酶對GSDMD進行切割裂解,并通過釋放具有膜打孔活性的寡聚化的GSDMD-N端結構域破壞細胞膜,從而引發細胞焦亡,GSDMD是細胞焦亡最關鍵的蛋白分子[4-5]。此外,GSDM家族成員GSDME等也被證明參與其中,因此細胞焦亡的定義轉變為由GSDM介導的程序性死亡方式。

由GSDMD介導的細胞焦亡途徑分為依賴caspase-1的經典焦亡途徑和依賴caspase-4、caspase-5、caspase-11的非經典焦亡途徑。在經典焦亡途徑中,炎性caspases-1的激活是由多分子蛋白復合物炎癥小體的組裝介導的,而炎癥小體的代謝活化主要由模式識別受體(pattern recognition receptors,PRRS)識別病原體相關分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs) 或宿主細胞胞質中的內源性危險信號啟動。激活后的炎癥小體與凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和caspase-1的前體形成復合物,促進caspase-1前體的自我剪切,從而得到活性caspase-1;被活性caspase-1切割后的GSDMD-N與細胞膜磷脂酰肌醇、磷脂酸和磷脂酰絲氨酸結合,使細胞膜形成膜孔,導致細胞腫脹破裂;被活性caspase-1切割得到的成熟IL-1β以及IL-18也可通過膜孔釋放出來,促進炎癥反應的激活[6-7]。而非經典焦亡途徑中,caspase-4、caspase-5、caspase-11除了同革蘭氏陰性菌脂多糖結合從而引起非經典焦亡外,活性caspase-11還可以切割并激活pannexin-1通道以誘導ATP釋放,并通過GSDMD 切割形成的細胞膜膜孔促使K+外排,以激活NLRP3炎癥小體,從而誘導細胞焦亡發生[8]。

研究發現,GSDM 家族另一成員GSDME可被腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)或化療藥物激活的caspase-3切割而產生GSDME-N片段,導致某些GSDME高表達的癌細胞由細胞凋亡向細胞焦亡轉變[9]。另外,Du等[10]研究發現自然殺傷(natural killer,NK)細胞中的顆粒酶B可以在D270位點后直接裂解GSDME,并間接激活caspase-3,從而切割D270位點以誘導腫瘤靶點的GSDME依賴性焦亡,這一發現可能為克服腫瘤逃避免疫提供了新的思路。

2 細胞焦亡與腫瘤

2.1 細胞焦亡與腫瘤發生發展隨著研究的不斷深入,細胞焦亡在包括腫瘤在內的各系統疾病中的參與逐漸被人們了解。細胞焦亡影響腫瘤發生發展的各個階段,并在腫瘤微環境中發揮著抑瘤或促瘤的雙向調節作用。一方面,在焦亡過程中,炎癥小體的激活及炎癥因子的釋放能夠導致多組織炎癥擴散,炎癥性腫瘤微環境的形成對某些腫瘤的生成和轉化具有促進作用,并與其不良預后密切相關[10]。Boone等[11]研究顯示,在胰腺癌原位腫瘤模型中,炎癥小體NLRP3表達上調,且其信號通路促進了血小板的聚集,其活化和聚集水平的升高可以促進胰腺的腫瘤生長。Daley等[12]研究顯示,胰腺導管腺癌的發展有賴于巨噬細胞中NLRP3信號對其腫瘤微環境中的免疫抑制CD4+T細胞極化的支持。另一方面,適度的細胞焦亡可抑制腫瘤細胞的增殖,并且與免疫沉默的細胞凋亡不同,細胞焦亡過程中觸發的可控的炎癥反應可為激活獲得性免疫系統從而產生抗腫瘤免疫提供前提。研究表明,敲除GSDME促進了腫瘤生長,故GSDME可作為腫瘤抑制因子,通過誘導細胞焦亡增強抗腫瘤免疫能力,且其表達可提高腫瘤浸潤的NK細胞和CD8+T淋巴細胞的數量和功能[13]。綜上,盡管對細胞焦亡認識的深入為抗腫瘤研究提供了新的方向,但如何把控細胞焦亡的程度以及發揮細胞焦亡對腫瘤微環境的有利影響仍是研究者面臨的重要問題。

2.2 細胞焦亡與抗腫瘤治療

2.2.1 細胞焦亡與抗腫瘤化療治療繼研究發現多柔比星和順鉑可通過激活caspase-3誘導表達GSDME的神經纖維瘤SH-SY5Y細胞或黑色素瘤 MeWo細胞出現依賴性焦亡后,紫杉醇等化療藥物通過介導經典/非經典以及顆粒酶等焦亡途徑誘發多種癌細胞焦亡的研究成果越來越多。Zhang等[14]通過細胞生存能力分析、裂解細胞死亡實驗等發現,順鉑及紫杉醇均能引起caspase-3的激活和GSDME-NT的生成,從而誘導表達GSDME的一些A549肺癌死亡細胞出現繼發性壞死/焦亡的特征性形態,且順鉑誘導焦亡的能力遠高于紫杉醇。Yan等[15]在研究中納入20例基于順鉑的新輔助化療的三陰性乳腺癌患者,選取進行新輔助化療前的穿刺活檢組織、進行新輔助化療后切除的標本組織以及三陰性乳腺癌細胞株MDA-MB-231進行研究,結果顯示,化療后的標本組織與化療前的標本比較,不僅焦亡效應分子GSDMD表達明顯升高,MEG3、NLRP3、caspase-1、IL-18和IL-1β表達也呈上調趨勢;順鉑作用后的MDA-MB-231細胞株GSDMD-FL及GSDMD-N表達上調,MEG3、NLRP3、pro-caspase-1和caspase-1的裂解(C-caspase-1)均升高,且IL-18、IL-1β的積累呈時間依賴性,而敲除MEG3可抑制順鉑對細胞焦亡的激活作用。Wang等[16]研究證明,經5-氟尿嘧啶處理后,胃癌細胞SGC-7901和MKN-45出現增殖抑制以及被激活的caspase-3切割而產生的劑量依賴性的GSDME裂解,從而發生焦亡。

2.2.2 細胞焦亡與抗腫瘤免疫治療腫瘤免疫療法依靠對免疫微環境的重塑和對免疫逃逸的有效抑制重新激活人體抗腫瘤免疫反應,已成為研究前景廣闊的一種新興療法,而細胞焦亡與腫瘤免疫的復雜聯系使其在抗腫瘤免疫中的機制及應用越來越受到關注。細胞焦亡對免疫激活的正向作用不僅與細胞焦亡釋放的炎癥介質觸發天然免疫反應并招募免疫T細胞浸潤從而促使效應T細胞的免疫增強有關,而且與淋巴細胞發揮細胞毒性作用使腫瘤細胞誘導TME進入免疫刺激狀態有關[10]。Wang等[17]將生物正交化學體系應用于GSDM,使GSDM有選擇性地釋放到腫瘤細胞,結果顯示,不到15%的腫瘤細胞發生焦亡便可清除基于4T1細胞所建立的乳腺腫瘤移植物,且免疫細胞數量顯著增加,但當小鼠為免疫缺陷或T細胞衰竭小鼠時腫瘤不會被抑制,同時提出焦亡觸發的炎癥可與免疫檢查點抑制劑協同作用。Hou等[18]研究表明,經典的免疫檢查點抑制劑PD-L1在缺氧條件下可與活化的STAT3結合,促進核易位以及GSDMC基因轉錄的形成,而被caspase-8切割后的GSDMC在TNF-α的作用下可誘導乳腺癌細胞發生焦亡。臨床試驗也證明了,PD-L1抑制劑與化療或放療結合可誘導腫瘤細胞發生焦亡,從而提高患者的生存率[19]。除了腫瘤細胞焦亡,免疫細胞焦亡同樣可以觸發強烈的免疫反應。Hage等[20]以索拉菲尼藥物干預肝細胞癌小鼠模型,證明索拉菲尼可上調IL-1β、IL-18等促炎細胞因子的表達增強caspase-1活性,誘導巨噬細胞焦亡,并且觸發了巨噬細胞同NK細胞的相互作用,使癌細胞死亡數量增加4倍。而NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocytes,CTLs)所屬的細胞毒性淋巴細胞是抗腫瘤免疫治療中不可缺少的細胞執行者。NK細胞和CTLs細胞釋放出的顆粒酶A可以在穿孔素靶向細胞的作用下裂解GSDMB,促進靶細胞焦亡,而顆粒酶B對腫瘤靶細胞的焦亡作用則是通過直接裂解D270位點的GSDME和間接激活相同位點的caspase-3誘導的。

3 中醫藥靶向細胞焦亡途徑在抗腫瘤中的應用

3.1 中醫理論下的細胞焦亡作為中醫理論的重要組成部分及哲學基礎,陰陽學說與現代生物醫學中內環境的動態平衡及生物體內對立制約的調控息息相關,包括細胞生命活動的各個環節[21]。《素問·陰陽應象大論》曰:“陰陽者,天地之道也,萬物之綱紀,變化之父母,生殺之本始,神明之府也?！标庩柋徽J為是萬物變化的起源和生長毀滅的根本,陰與陽既對立又依存,二者互根互用,相互轉化。陰陽屬性體現在細胞層面上即為細胞的生長與死亡。《道德經》云:“萬物負陰而抱陽,沖氣以為和?！庇钟小端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗费?“陰平陽秘,精神乃治?！标庩栂L處于動態平衡時,機體各環節方能有序運轉。細胞焦亡相較于細胞增殖,雖屬“陰”,但其本身亦處于一種陰陽動態平衡之中,焦亡不足或過度失控則屬于陰陽失衡。《素問·陰陽應象大論》言:“陽勝則陰病,陰勝則陽病。”在腫瘤疾病過程中,焦亡不足會加速癌細胞增殖,焦亡過度則會導致炎癥物質釋放過多,引發炎性腫瘤微環境的形成并導致新的炎癥性疾病產生。因此,調控細胞焦亡要遵循“補其不足,損其有余”的原則,使細胞焦亡維持在適度的范圍內,并恢復到陰陽平衡狀態。

3.2 中醫藥靶向細胞焦亡途徑的抗腫瘤作用盡管有些化療藥物會誘導癌細胞焦亡從而抑制腫瘤發展,但也有研究顯示,化療期間GSDME介導的焦亡會產生不良反應,原因可能在于GSDMs除了在腫瘤組織細胞中高表達外,也在正常組織細胞中表達,即在介導癌細胞焦亡的同時,也會導致正常組織細胞發生焦亡[9,22]。中藥具有多成分、多靶點以及不良反應少的優點,隨著對其調控細胞焦亡研究的深入,許多中藥單體及復方通過靶向細胞焦亡途徑抗腫瘤均發揮著自身優勢。

3.2.1 中藥單體

3.2.2.1 酮類化合物木犀草素作為天然類黃酮化合物,在高脂血癥、哮喘等多種疾病中具有抗炎活性。Yu等[23]在木犀草素抗非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的機制研究中發現,木犀草素不僅可抑制NSCLC細胞中caspase-1的激活和IL-1β的成熟,且可以抑制NSCLC細胞中高表達的黑素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)炎癥小體的激活,以抑制其上皮-間充質轉變,從而發揮木犀草素的抗腫瘤作用。銀杏葉提取物是包含銀杏黃酮類化合物與萜內酯類化合物成分的物質,李軍等[24]將不同濃度的銀杏葉提取物作用于乳腺癌細胞MCF-7,在銀杏葉提取物的干預下,MCF-7中GSDMD、caspase-1、cleaved caspase-1蛋白表達上調,且細胞焦亡率呈劑量依賴性提高,而Calpain-1、NLRP3蛋白以及Th17、Treg蛋白下調水平也隨著藥物濃度的增加而增加,提示銀杏葉提取物可能通過靶向細胞焦亡途徑及調控Th17/Treg水平延緩了乳腺癌的生長速度。高良姜素是從傳統中藥中提取的天然黃酮類化合物,孔楊[25]研究發現,在利用3-MA阻斷自噬后,高良姜素誘導的原發性膠質母細胞瘤細胞焦亡標記GSDME的N端蛋白表達量增加,且在小鼠模型中高良姜素聯合自噬抑制劑組ki67蛋白的陽性表達率最低,提示高良姜素可通過誘導GSDME介導的細胞焦亡增強抗腫瘤作用。遠志酮是中藥遠志的酮類提取物,Chen等[26]研究發現,經遠志酮干預的肝細胞癌組織及細胞系中的上游分子NLRP3、caspase-1、成熟的IL-1和IL-18蛋白表達量均顯著提高,同時,ki67的表達呈劑量依賴性抑制,表明遠志酮能夠通過激活caspase-1介導的焦亡通路抑制腫瘤生長。水飛薊賓提取自水飛薊,是一種廣泛用于降酶保肝的黃酮類抗氧化劑,在三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231中干擾線粒體生物發生、減少活性氧產生的同時,抑制NLRP3炎癥小體的激活及caspase-1和IL-β蛋白的轉錄翻譯,從而抑制其侵襲和遷移[27]。

3.2.2.2 萜類化合物熊果酸是夏枯草、山茱萸、白花蛇舌草等中藥中具有抗炎、抗氧化作用的五環三萜類化合物。楊晨等[28]為明確其抗腫瘤機制,以不同濃度的熊果酸溶液作用于人肝癌SMMC-7721細胞,并觀察其焦亡形態,結果顯示,SMMC-7721的增殖率及集落數隨著藥物濃度的增加而降低,表明熊果酸上調了GSDMD-N、caspase-1、NLRP3的蛋白表達,且在30 μmol·L-1的藥物濃度組別中,細胞出現了腫脹破裂、內容物釋放等焦亡形態。Yuan等[29]研究顯示,葫蘆素B作為一種提取自天然中藥的四環三萜類化合物,可以通過結合 toll樣受體4(TLR4)激活NLRP3從而裂解GSDMD,誘導焦亡,亦能通過誘導A549細胞的線粒體障礙而引發焦亡。此外,在非小細胞肺癌小鼠模型中,葫蘆素B組的肺腫瘤生長受到抑制,且無劑量依賴性。白樺脂酸是中藥桑白皮中的五環三萜類化合物成分,研究表明在白樺脂酸單獨或聯合順鉑干預食管癌細胞TE-11建立的裸鼠異種移植模型的體內實驗中,白樺脂酸聯合順鉑組的Caspase-1陽性表達率與白樺脂酸組比較顯著升高,而ki67陽性表達率明顯降低,提示白樺脂酸通過細胞焦亡方式對順鉑治療食管癌的效力具有增敏作用[30]。雷公藤甲素是中藥雷公藤的主要活性成分之一,屬于二萜類化合物。Cai等[31]通過體內外實驗證明,雷公藤甲素可以下調頭頸癌HK1、C666-1細胞的c-Myc/HK-Ⅱ 軸的表達水平及有氧糖酵解,并以沉默的HK-Ⅱ 激活caspase-3和GSDME的切割,誘導由GSDME介導的頭頸部癌細胞的焦亡。黃獨素B(Diosbulbin B,DB)是提取自黃藥子的富含二萜內酯類成分的化合物,Li等[32]以低劑量黃獨素B處理胃癌細胞,可下調PD-L1的表達,從而激活NLRP3炎癥小體,促使順鉑治療后的CR-GC細胞引發焦亡,提高順鉑治療的敏感性。

3.2.2.3 生物堿類化合物來源于中藥苦參的活性成分氧化苦參堿在多種腫瘤中發揮著抑制作用,張景正等[33]在氧化苦參堿誘導結腸癌HCT116細胞死亡的分子機制研究中發現,氧化苦參堿可以下調Wnt/β-catenin信號通路,促進細胞凋亡,而且在不同藥物濃度下,關鍵蛋白GSDME的表達均有顯著增高,cleaved caspase-3水平上調,表明氧化苦參堿在促進癌細胞死亡從而抗腫瘤方面可能較有潛力。Yao等[34]研究黃連的主要生物堿成分小檗堿對NLRP3炎性小體通路的抑制作用,以小檗堿對三陰性乳腺癌細胞進行干預,結果顯示小檗堿不僅可以抑制MDA-MB-231活性及遷移能力,亦可下調NLRP3炎癥小體級聯中NLRP3、pro-caspase-1、ASC、IL-18、IL-1β蛋白的表達;同時,在小檗堿的作用下,MDA-MB-231細胞中P2X7的表達降低,表明小檗堿可通過抑制細胞因子的成熟和分泌改變腫瘤微環境,并抑制p2x7介導的NLRP3炎癥小體激活。

3.2.2.4 苷類化合物重樓皂苷H是存在于中藥重樓中的偏諾皂苷元型甾體皂苷,孫光強等[35]以重樓皂苷H干預耐替莫唑胺膠質瘤SHG44R細胞株,結果顯示重樓皂苷H會誘導SHG44R細胞出現細胞膜受損及內容物釋放等形態的焦亡改變,而且重樓皂苷H組的caspase-1、caspase-11、GSDMD、IL-1β、IL-18和NLRP3蛋白表達水平顯著升高。芍藥苷作為白芍提取物,具有抗炎、抗氧化及抗腫瘤藥理活性,Wang等[36]研究表明,芍藥苷通過泛素-蛋白酶體依賴途徑對膠質母細胞瘤U87和U251細胞中TLR4具有下調作用,且NLRP3、caspase-1和pro-IL-1β等下游效應蛋白的表達水平降低,因此,芍藥苷對膠質母細胞瘤的抑制作用是通過TLR4的分解及炎性因子釋放的減少實現的。薯蕷皂苷是提取自山藥的一類天然甾體皂苷類化合物,Ding等[37]在體內外實驗研究中將薯蕷皂苷用于干預骨肉瘤細胞及MNNG/HOS細胞建立的骨肉瘤裸鼠模型,研究表明薯蕷皂苷可抑制細胞增殖及瘤體增長,并能使細胞出現特征性的焦亡形態,同時,GSDME-N的表達上調,且隨著劑量的增加而增加;使用caspase-3特異性抑制劑Z-DEVD-FMK進一步干預后,GSDME-N與c-caspase-3的表達量均明顯下調,證明薯蕷皂苷可通過靶向caspase-3-GSDME-N軸誘導骨肉瘤細胞焦亡,以發揮其抗腫瘤活性。提取自中藥麥冬、麥冬皂苷B是苷類化合物的一種,程子昱的研究[38]通過電鏡證明了麥冬皂苷B對3種非小細胞癌系細胞有不同程度的焦亡形態的改變,在其作用下,耐藥細胞株A549/DDP中Cox2蛋白的表達以及線粒體膜電位顯著降低,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LHD)釋放率更為顯著,且焦亡通路中caspase-1、IL-1β、GSDMD等基因的表達均上調,因此麥冬皂苷B可通過激活經典焦亡通路以促進順鉑耐藥株發生焦亡,逆轉其耐藥性。

3.2.2.5 多酚類化合物虎杖苷是從虎杖根莖中分離的活性成分,為白藜蘆醇苷的多酚類化合物,Zou等[39]研究發現,虎杖苷在抑制非小細胞癌A549和H1299細胞增殖與遷移的同時,還可以抑制NLRP3、ASC和pro-caspase-1等的表達水平。此外,研究表明NF-κB與NLRP3炎性小體呈正相關關系,虎杖苷抗腫瘤可能是通過NF-κB信號通路抑制NLRP3的激活。姜黃素是一種分離自姜黃塊莖中、不溶于水且具有抗癌活性的多酚類化合物,Liang等[40]用不同濃度的姜黃素干預肝癌HepG2細胞以研究其抗腫瘤機制,結果顯示姜黃素處理后的HepG2細胞活性氧水平提高,細胞在出現腫脹、膜溶解等形態學改變的同時釋放大量LHD,且隨著姜黃素濃度增加,全長GSDME蛋白表達下調水平遞增,GSDME-N上調水平遞增,提示姜黃素能通過誘導焦亡促進癌細胞死亡。中藥單體基于細胞焦亡途徑抗腫瘤作用機制見表1。

表1 中藥單體基于細胞焦亡途徑抗腫瘤的作用機制

3.2.2 中藥復方西黃丸是源于《外科證治全生集》的抗乳腺癌經典方劑,臨床廣泛應用于腫瘤的治療中。郭垠梅[41]研究表明,西黃丸干預肝癌SMMC-7721細胞后可以上調剪切體caspase-3、NLRP3、GSDME以及剪切體GSDME等蛋白的表達,而加入caspase-3抑制劑后,這些蛋白的表達水平降低,提示西黃丸能通過誘導細胞焦亡抗肝癌。健脾消癌方是蔣益蘭教授根據臨床經驗及結腸癌“虛瘀毒”的病機特點自擬的方子,盧林竹[42]用SD大鼠制備健脾消癌方含藥血清并將其作用于人結腸癌HCT116,觀察細胞形態并檢測各炎癥因子及關鍵蛋白的表達,結果顯示含藥血清組細胞出現焦亡現象,且IL-1β、IL-18炎癥因子的表達與正常組比較顯著上升,各濃度含藥血清組的caspase-3及全長GSDME的蛋白表達明顯降低,而10%、20%藥物濃度下 GSDMD蛋白表達下調,說明健脾消癌方對肝癌細胞焦亡的誘導機制可能與caspase-3/GSDME通路有關。固脾消積飲是由四君子湯加減而來的潘敏求教授的經驗方,常被用于治療原發性肝癌。翦慧穎[43]的研究顯示,以固脾消積飲含藥血漿干預HepG2.2.15細胞后,caspase-1抑制劑 VX-765 聯合含藥血漿組的乳酸脫氫酶及炎癥因子IL-18、IL-1β的釋放量均明顯降低,而含藥血漿組的caspase-1、GSDMD-N蛋白表達量與正常組比較均上調,固脾消積飲對肝癌細胞焦亡的誘導作用是通過激活caspase-1/GSDMD經典通路來實現的。

4 小結與展望

細胞焦亡途徑已然成為腫瘤治療的一個潛力靶點。究其機制,一方面,通過依賴caspase-1的經典焦亡途徑和依賴caspase-4、caspase-5、caspase-11的非經典焦亡途徑介導炎癥小體的激活和炎癥因子的釋放,可促進癌細胞焦亡的發生;另一方面,TNF-α或腫瘤化療藥物均可通過誘導GSDME的裂解而完成細胞焦亡。隨著對細胞焦亡認識的深入以及細胞焦亡與抗腫瘤相關性的探索,通過誘導細胞焦亡以促進化療藥物、免疫治療等療法發揮更好地抑制腫瘤增殖及瘤體生長效用的機制研究愈加深入,但“過度殺傷”正常細胞及其不良反應亦不容忽略。中醫陰陽平衡理論與細胞焦亡的有序適度控制具有重要的指導意義,而中醫藥憑借其多靶點、多途徑的特點對腫瘤化療及免疫治療增敏、減少耐藥性的優勢逐漸顯現。但目前中醫藥對細胞焦亡途徑的調控依然存在不足:首先,中藥成分靶向細胞焦亡途徑的研究尚處在基礎階段,且以單味藥、單成分為主,其靶向機制和上下游靶點仍需進一步明確。其次,中藥復方調控該途徑的研究相對較少,因成分復雜且可能涉及多條信號通路,發揮細胞焦亡作用的主要成分并不明確。因此,結合網絡藥理學及分子對接等生物信息技術或基因敲除等方式對中藥各成分影響細胞焦亡的機制進行多維度、多靶位以及多因子基礎分析,并在中醫平衡理論以及“損其有余,補其不足”治療原則的指導下引導適度可控的焦亡,仍是中醫藥以及中西醫結合調控細胞焦亡途徑面臨的挑戰。