某院2021年1—6月哌拉西林他唑巴坦鈉專項點評分析

呂愛國，王素梅

上海市中山醫(yī)院青浦分院藥劑科，上海 201700

抗生素耐藥性（Antimicrobial Resistance，AMR）嚴(yán)重威脅全球公共健康與經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，成為亟待解決的全球性公共衛(wèi)生問題之一，抗生素耐藥性的治理迫在眉睫。中國是世界上濫用抗生素問題最嚴(yán)重的國家之一，抗生素用量約占全球用量的一半［1］，該現(xiàn)象在以青霉素為例的廣譜抗生素中表現(xiàn)得尤為明顯［2］。上海中山醫(yī)院青浦分院藥劑科對醫(yī)院抗菌藥物使用情況進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)住院患者使用數(shù)量排序前5 位的藥品中，哌拉西林他唑巴坦鈉連續(xù)6 個月排名靠前，按照衛(wèi)生部《2013年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案》規(guī)定，對哌拉西林他唑巴坦鈉住院醫(yī)囑進(jìn)行了專項點評，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用上海市中山醫(yī)院青浦分院信息系統(tǒng)（His）隨機(jī)抽取2020 年1—6 月使用哌拉西林他唑巴坦鈉的住院患者病例200份，由臨床藥師進(jìn)行醫(yī)囑點評結(jié)果匯總分析。

1.2 方法

對隨機(jī)抽取的200 份醫(yī)囑進(jìn)行回顧性分析，查閱病歷醫(yī)囑，填寫醫(yī)囑點評工作表。工作表主要內(nèi)容包括病歷號、性別、年齡、主要診斷、用法用量、聯(lián)合用藥、用藥療程、遴選藥物等。依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 版）》《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》、藥品說明書及相關(guān)指南共識等文件規(guī)定，對用藥合理性進(jìn)行分析，采用Excel對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計整理。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

抽取的200 份病例中，男性63%（126/200）, 女性37%（74/200），年齡21～94 歲，其中≥60 歲占39%（78/200），20～60 歲占61%（122/1 200）。共涉及15 個科室，其中呼吸內(nèi)科44例（22.0%）、骨科12例（6.0%）、全科醫(yī)學(xué)14 例（7.0%）、外科15 例（7.5%）、內(nèi)分泌科9 例（4.5%）、腎內(nèi)科12例（6.0%）、外科監(jiān)護(hù)室12例（6.0%）、綜合ICU 29 例（14.5%）、心內(nèi)科14 例（7.0%）、血液科4例（2.0%）、中西醫(yī)科4 例（2.0%）、消化科2 例（1.0%）、神經(jīng)外科9 例（4.5%）、神經(jīng)內(nèi)科10 例（5.0%）、泌尿科10例（5.0%）。

2.2 藥物應(yīng)用情況

200 份醫(yī)囑中，主要有單聯(lián)、雙聯(lián)使用抗菌藥物，未發(fā)現(xiàn)三聯(lián)使用抗菌藥物，單聯(lián)用藥占比36.00%，雙聯(lián)用藥占比64.00%，雙聯(lián)用藥中與左氧氟沙星聯(lián)合用藥為主，占比64.06%，見表1。

表1 藥物應(yīng)用情況

2.3 不合理用藥科室分布情況

根據(jù)相關(guān)醫(yī)囑點評依據(jù)，對200 份醫(yī)囑專項點評，點評結(jié)果合理率為93.00%，不合理率為7.00%。不合理占比較高的前3 個科室分是全科醫(yī)學(xué)（28.57%）、外科監(jiān)護(hù)室（16.67%）和骨科（16.67%），見表2。

表2 不合理用藥科室分布情況

2.4 不合理用藥類型分布情況

本次抽查醫(yī)囑中，不合理用藥類型主要包括用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜、無指征用藥、遴選藥物不適宜，其中以用法用量不適宜和聯(lián)合用藥不適宜較常見，占比分別是50.00%和28.57%，見表3。

表3 不合理用藥類型分布情況

3 討論

在隨機(jī)抽取的200 份病例中，哌拉西林他唑巴坦鈉藥物使用不合理率7.00%，不合理科室比例46.67%（7/15），其中，全科醫(yī)學(xué)科不合理率位居首位，占比28.57%，不合理用藥類型中用法用量不適宜最高，占比50.00%，說明本院在該藥使用中存在很多問題，具有普遍性，應(yīng)加強(qiáng)對抗菌藥物使用管理。哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素，它通過抑制細(xì)菌的隔膜和細(xì)胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用。他唑巴坦是青霉烷砜的衍生物，是一種較新的β-內(nèi)酰胺酶強(qiáng)效抑制劑，能使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用，起到協(xié)同殺菌效果［3］。它與哌拉西林的復(fù)合制劑哌拉西林/他唑巴坦體外對各種β-內(nèi)酰胺酶菌株活性較強(qiáng)，是美國胸科學(xué)會/感染學(xué)會指南推薦的首選抗生素之一，對陽性菌感染、腸桿科細(xì)菌、鮑曼不動桿菌、厭氧菌、銅綠假單胞菌和產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌等有良好的抗菌活性，常作為肺部感染、腹腔感染、血流感染、尿路感染、粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱等初始經(jīng)驗用抗菌藥物的一線選擇，不作為單純革蘭陽性菌感染的目標(biāo)治療［4］。通過專項點評結(jié)果分析，不合理類型主要是用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜、無指征用藥和遴選藥物不適宜。

3.1 用法用量不適宜

本次抽查案例中，7 例用法用量不適宜，占比50.00%，不合理用藥類型中占比最高。哌拉西林他唑巴坦鈉屬于時間依賴性抗菌藥物，藥物的抗菌效應(yīng)與臨床療效主要與藥物和細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切，應(yīng)以提高T＞MIC 來增加臨床療效，一般推薦日劑量分多次和（或）延長滴注時間的給藥方案。哌拉西林是肝腎雙通道排泄，慢性腎功能不全時藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄減少，半衰期延長，導(dǎo)致血藥濃度升高，腎功能不全時應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整給藥方案［5］。本次抽查的病例中，用法用量不適宜有用量過大、不足和療程過長。

（1）用量過大 常見于腎功能不全患者劑量調(diào)整不適宜。案例1，男性患者，94 歲，消瘦，診斷“肺部感染、心律失常、高血壓病2 級”，肌酐339 μmol/L，估算肌酐清除率＜20 mL/min ，醫(yī)囑給予哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g ivgtt q.8.h，如對于腎功能不全患者，醫(yī)囑未根據(jù)患者腎功能減退程度減量給藥，用量過大，易引發(fā)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

（2）用量不足 常見于腎功能正常的患者，給藥劑量偏低。案例2，女性患者，59 歲，診斷“支氣管擴(kuò)張伴感染、慢性阻塞性肺疾病伴有急性加重”，肌酐63 μmol/L，腎功能正常，醫(yī)囑給予哌拉西林他唑巴坦鈉3.375 g ivgtt q.12.h，藥師認(rèn)為單次給藥劑量和給藥頻次偏低，劑量不足，很難達(dá)到臨床理想療效，易發(fā)生藥物耐藥性。

（3）療程過長抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96 h，有局部病灶者需用藥至感染灶控制或完全消散［6］；抗菌藥物用于治療社區(qū)獲得性肺炎時，不可以肺部陰影吸收程度作為停藥的指征，患者一般在48～72 h 開始評價療效，癥狀明顯改善或體溫消退2～3 d 后可停藥［7］，通常輕、中度社區(qū)獲得性肺炎患者療程5～7 d，非典型病原體治療反應(yīng)較慢者療程延長至10～14 d，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌屬或厭氧菌等容易導(dǎo)致肺組織壞死，抗菌藥物療程可延長至14～21 d［8］。案例3，男性患者，91 歲，診斷“肺部感染、消化道出血、膽囊炎”，經(jīng)驗性應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染治療，在用藥過程中未進(jìn)行療效評估及病原學(xué)診斷和藥敏試驗，療程26 d，療程過長。過度使用、不合理使用抗菌藥物是細(xì)菌耐藥形成的主要原因，需要正確選擇、合理使用，才能達(dá)到最佳的治療效果［9］。

3.2 聯(lián)合用藥不適宜

點評醫(yī)囑中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥不適宜主要是哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合克林霉素或奧硝唑（甲硝唑），占比28.57%。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用原則指出，當(dāng)單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重感染時，可以聯(lián)用兩種或兩種以上作用機(jī)制不同的抗菌藥物［6］。抗菌藥物聯(lián)合使用通常不主張作用機(jī)制相同、抗菌譜相同的藥物聯(lián)合使用。案例1，男性，57 歲，診斷“腹腔感染”醫(yī)囑予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合奧硝唑抗感染治療，腹腔感染常見致病菌為腸桿菌科細(xì)菌、革蘭陽性球菌和厭氧菌，對于較高危或初始治療失敗時使用能夠覆蓋厭氧菌的哌拉西林他唑巴坦治療藥物選擇合理［10］，不建議再聯(lián)用抗厭氧菌藥物（奧硝唑、甲硝唑）治療。案例2，男性，30 歲，診斷“創(chuàng)傷性休克、右股骨干骨折、雙下肢皮膚裂傷、胸骨骨折、右肋骨骨折、右下極髕骨骨折”，住院期間患者出現(xiàn)體溫、各炎性指標(biāo)（降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞總數(shù)）明顯升高等感染癥狀，醫(yī)囑予哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合克林霉素經(jīng)驗性抗感染治療，哌拉西林他唑巴坦鈉屬于繁殖期殺菌藥，克林霉素屬于快速抑菌藥，聯(lián)合用藥時可減弱前者的殺菌作用，有發(fā)生拮抗的可能。另外，哌拉西林他唑巴坦和克林霉素抗菌譜有重疊，前者基本覆蓋后者的抗菌譜［11］，因此，認(rèn)為兩者不適宜聯(lián)用。

3.3 無指征用藥

本次抽查案例中，2 例無指征用藥，占比14.29%。如1 例清潔手術(shù)患者，術(shù)后C-反應(yīng)蛋白12.3 mg/L，稍升高，無其他異常癥狀、體征和實驗室檢查的情況下不建議盲目使用抗菌藥物。應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)根據(jù)患者的相關(guān)癥狀、體征、實驗室檢查和影像學(xué)檢查等結(jié)果綜合評判，診斷為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物［6］。

3.4 遴選藥物不適宜

本次抽查案例中，1 例遴選藥物不適宜，占比7.14%，主要是哌拉西林他唑巴坦用于1 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。雖然哌拉西林可以通過增加劑量以達(dá)到治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需要的有效濃度，但由于他唑巴坦在腦脊液中的濃度較低（AUCCSF/AUCS＜10%）［12］，一般不建議哌拉西林/他唑巴坦用于治療社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染［3］。

此次哌拉西林他唑巴坦鈉專項點評結(jié)果說明，本院在哌拉西林他唑巴坦鈉使用中存在諸多問題。究其原因主要可能有以下幾點：（1）β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的種類和規(guī)格繁多，部分醫(yī)師對該類合劑的特點了解不夠，對藥物抗菌譜不熟悉。（2）我國對于抗菌藥物的管制比較寬松，有很多醫(yī)護(hù)人員并未認(rèn)識到合理應(yīng)用抗菌藥物的必要性［12-13］。（3）部分醫(yī)生沒有真正掌握感染性疾病的診療常規(guī)和常見致病菌，導(dǎo)致選擇抗菌藥物不合理。（4）部分醫(yī)生沒有掌握特殊人群的精準(zhǔn)用藥。醫(yī)院應(yīng)針對以上不合理情況，加強(qiáng)抗菌藥物使用管理，制定相應(yīng)管理制度，藥學(xué)部門嚴(yán)格做好醫(yī)囑審核工作及點評工作，同時應(yīng)做好醫(yī)務(wù)人員抗菌藥物知識培訓(xùn)工作，防范藥物不良事件發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥。